文章作者：四川省人民醫(yī)院 王莉

        高磷血癥是慢性腎功能不全和透析患者的常見并發(fā)癥，也是一直以來困擾臨床的治療難題。最新研究（DOPPS Ⅳ）結(jié)果顯示，與西方發(fā)達(dá)國家相比，我國血液透析患者平均血磷水平達(dá)6.2 mg/dl，明顯高于發(fā)達(dá)國家水平。

　　按照美國腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（K/DOQI）指南標(biāo)準(zhǔn)（＞5.5 mg/dl）計算，我國有59%的血液透析患者血磷升高；按照更嚴(yán)格的改善全球腎臟病預(yù)后組織（KIDGO）指南標(biāo)準(zhǔn)（＞4.5 mg/dl）計算，則血磷升高患者高達(dá)78%。

　　腎臟是調(diào)節(jié)人體血磷平衡的重要器官，當(dāng)腎功能下降時，腎臟對磷的排泄功能降低，導(dǎo)致血磷水平逐漸升高，進(jìn)一步抑制近曲小管產(chǎn)生骨化三醇，導(dǎo)致低鈣血癥和骨代謝異常的發(fā)生。

　　血磷升高還可促進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)發(fā)生、加重體內(nèi)鈣磷代謝紊亂、促進(jìn)血管鈣化，最終導(dǎo)致患者死亡率增加?？梢?，血磷升高是慢性腎臟?。–KD）患者代謝失衡的中心環(huán)節(jié)，需要臨床進(jìn)行積極的管理和應(yīng)對。

　　血磷水平對透析患者的影響

　　已經(jīng)發(fā)表的DOPPS Ⅲ研究結(jié)果顯示，血磷水平超過或低于正常值范圍，都會增加血液透析患者心血管死亡或全因死亡風(fēng)險。為了闡明血清磷、鈣、甲狀旁腺激素（PTH）對CKD患者全因死亡率、心血管死亡率及非致死心血管事件發(fā)生率的影響，Palmer等對47項研究中的327644例CKD患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明，CKD患者死亡風(fēng)險與血磷水平***且顯著相關(guān)，與血鈣和PTH水平無明顯相關(guān)。

　　針對大量CKD患者的數(shù)據(jù)分析顯示，血磷每升高1 mg/dl，死亡風(fēng)險增加18%；心血管死亡風(fēng)險增加10%。對22937例血液透析患者進(jìn)行的隊列研究發(fā)現(xiàn)，血磷水平維持在目標(biāo)范圍（3.5~5.5 mg/dl）的時間越長，患者死亡風(fēng)險越低。

　　與血磷水平達(dá)標(biāo)僅3個月的患者相比，12個月保持達(dá)標(biāo)的患者死亡率下降了38%，說明持續(xù)控制血磷水平達(dá)標(biāo)可明顯降低透析患者死亡風(fēng)險。

　　透析患者血磷管理策略

　　透析患者高磷血癥的治療應(yīng)遵循“3D”原則，即限制磷攝入（Diet）、充分透析（Dialysis）和使用磷結(jié)合劑（Drugs）。

　　K/DOQI慢性腎臟病臨床實踐指南建議：血磷水平＞4.6 mg/dl的CKD 3~4期患者或血磷水平＞5.5 mg/dl的CKD 5期患者每日經(jīng)食物攝入的磷應(yīng)限制在800~1000 mg。有研究證實，透析患者血磷水平和蛋白質(zhì)的攝入量呈正相關(guān)，但長期低蛋白質(zhì)飲食會導(dǎo)致患者發(fā)生營養(yǎng)不良，增加死亡風(fēng)險。

　　有研究對30075例持續(xù)性血液透析患者進(jìn)行3年隨訪，結(jié)果顯示通過限制蛋白質(zhì)攝入控制血磷的患者死亡風(fēng)險明顯高于高蛋白質(zhì)攝入的患者，可見，通過限制蛋白質(zhì)攝入控制血磷可能弊大于利。

　　雖然透析治療本身能清除一部分磷，但具有一定的局限性，因為透析只能清除血液中的磷，蓄積在細(xì)胞核組織液中的磷需要一段的時間才能進(jìn)入血液。

　　短期或長期每天透析或非透析治療（NHD）能清除更多的磷，甚至能保持進(jìn)出人體血磷平衡，但基于治療成本和時間（夜間透析）及其他因素的限制，透析患者還需尋求其他更經(jīng)濟(jì)有效的治療手段來維持血磷達(dá)標(biāo)。

　　CKD 3~5期和5D期患者建議使用磷結(jié)合劑控制血磷水平。一項納入10044例血液透析患者的前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，與未接受磷結(jié)合劑治療患者相比，使用磷結(jié)合劑治療能使患者1年生存率增加25%。

　　含鈣磷結(jié)合劑由于價格便宜、降磷療效可靠被廣泛應(yīng)用于臨床，但2013年發(fā)表的一項研究對含鈣和不含鈣磷結(jié)合劑對CKD患者死亡率的影響進(jìn)行了系統(tǒng)回顧及薈萃分析結(jié)果顯示，使用不含鈣磷結(jié)合劑患者死亡風(fēng)險較含鈣磷結(jié)合劑患者低22%。

　　KDIGO指南也建議對于持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作的高鈣血癥、動脈鈣化、無動力型骨病和血清PTH水平持續(xù)過低的患者，應(yīng)限制使用含鈣磷結(jié)合劑。

　　碳酸鑭——新一代不含鈣的磷結(jié)合劑，滿足治療需求

　　理想的磷結(jié)合劑應(yīng)具備以下特點(diǎn)：磷結(jié)合效力高、能快速降磷、被人體吸收率低、無毒性、服用方便，同時價格便宜。鑭是一種廣泛存在于自然界和食物中的稀有金屬元素，正常人每日可經(jīng)食物攝入微量的鑭。

　　在胃腸道的酸性環(huán)境下，碳酸鑭中正三價的鑭離子與碳酸根解離，與食物中負(fù)三價的磷酸根離子結(jié)合，形成不溶性的磷酸鑭化合物。不溶性的磷酸鑭經(jīng)腸道排出體外，減少人體對食物中磷的吸收，發(fā)揮其降磷的作用。與其他磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭的磷結(jié)合力最強(qiáng)

　　一項體外研究顯示，碳酸鈣在pH=3和7時磷結(jié)合能力均很弱，醋酸鈣在pH=3時幾乎沒有磷結(jié)合力，而碳酸鑭在pH 3~7的范圍內(nèi)均有穩(wěn)定的磷結(jié)合力，提示碳酸鑭能在整個胃腸道均能與磷充分結(jié)合，進(jìn)而更好地發(fā)揮降磷作用。

　　另外一項體外研究顯示，碳酸鑭在pH=3和5~7時磷結(jié)合力分別是另一種不含鈣磷結(jié)合劑司維拉姆的200倍和4倍。由于碳酸鑭有超強(qiáng)的磷結(jié)合力，服用較少的藥片數(shù)量就能滿足降磷需求。

　　根據(jù)市售磷結(jié)合劑的規(guī)格，司維拉姆每日需服藥10片才能滿足每日降磷需求，碳酸鈣和醋酸鈣分別需要9片或7片，而碳酸鑭每日只需3片，也就是每餐1片即可有效控制血磷，大大減少用藥負(fù)荷，提高患者用藥依從性，有利于血磷的長期管理。

　　一項在對照研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行的開放式延長研究共納入800例高磷血癥的透析患者，經(jīng)3年研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭能快速降低血磷水平，療效持久穩(wěn)定，治療3年能使69%的患者維持血磷達(dá)標(biāo)。

　　6年研究結(jié)果顯示，長期使用碳酸鑭治療，能使血磷、鈣磷乘積控制在達(dá)標(biāo)范圍內(nèi)，血鈣和PTH保持穩(wěn)定，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的肝臟、骨和神經(jīng)系統(tǒng)的不良事件。

　　服用含鈣磷結(jié)合劑會有不同程度的鈣吸收，碳酸鑭和碳酸鈣頭對頭研究顯示，接受碳酸鈣治療的患者高鈣血癥的發(fā)生率高達(dá)20.2%，而碳酸鑭組高鈣血癥的發(fā)生率僅為0.4%，因此，服用碳酸鑭治療能有效避免高磷血癥的發(fā)生。

　　腎性骨營養(yǎng)不良是終末期腎衰竭的常見并發(fā)癥和主要死亡原因。一項在12個國家的18個透析中心進(jìn)行的開放、平行對照研究納入98例持續(xù)透析治療患者，分別給予碳酸鑭和碳酸鈣治療1年，對其中符合要求的63例患者進(jìn)行骨活檢，結(jié)果顯示，碳酸鑭組有40.6%的患者骨異常情況得到改善，而碳酸鈣組只有23.3%； 碳酸鑭組骨異常惡化的患者只有12.5%，而碳酸鈣組則有30%。

　　這些數(shù)據(jù)說明，碳酸鑭對骨細(xì)胞功能及活性有潛在益處。此外，與碳酸鈣相比，碳酸鑭還能延緩動脈鈣化進(jìn)展，降低患者成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）-23濃度。

　　2013年7月3日《國際腎病》（Kidney Int）在線發(fā)表的一項研究結(jié)果顯示，不論單藥還是聯(lián)合治療，與其他磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭均能更好的降低患者死亡風(fēng)險。

　　碳酸鑭對中國患者的療效與安全性

　　碳酸鑭的降磷療效和安全性已在大量研究中得到證實，但對中國患者的研究尚不多見。2013年《英國醫(yī)學(xué)委員會：腎臟學(xué)》發(fā)表了一項在中國大陸透析患者中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究，系統(tǒng)地分析了碳酸鑭對中國人群的作用。

　　該研究共納入12家三甲醫(yī)院的258例透析患者，分別接受碳酸鑭（最大劑量3000 mg/d）或安慰劑4周滴定期和4周維持期治療，結(jié)果顯示，經(jīng)4周滴定治療，接受碳酸鑭治療的患者有61.6%血磷得到控制。研究結(jié)束時碳酸鑭組有57.9%的患者血磷達(dá)標(biāo)，顯著高于安慰劑組（13.3%，P=0.0001）。

　　碳酸鑭在滴定期最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，維持期不良反應(yīng)的發(fā)生率較滴定期更低，可見，碳酸鑭對于中國患者降磷療效同樣顯著，安全性可靠。

　　碳酸鑭更易被醫(yī)生和患者接受

　　2011年進(jìn)行的一項多中心、開放式Ⅳ期臨床研究共納入223個中心的2763例終末期腎病合并高磷血癥患者，研究結(jié)果顯示，與其他磷結(jié)合劑相比，83%的醫(yī)生和73%的患者偏好采用碳酸鑭治療（圖2）。

　　作為新一代不含鈣的新型磷結(jié)合劑，碳酸鑭磷結(jié)合力更強(qiáng)、服藥負(fù)荷更少，大大提高患者服藥依從性。此外，碳酸鑭能改善骨病進(jìn)展、延緩鈣化、降低死亡風(fēng)險，使患者長期獲益。