近期，美國心臟學會、美國心臟病學會共同發(fā)布了2013《治療膽固醇以降低動脈粥樣硬化性心血管疾病風險的指南》（以下簡稱“新指南”）。新指南開宗明義，指出編寫本指南的目的是為了預防動脈粥樣硬化性心血管疾病，以及改善對動脈粥樣硬化性心血管疾病患者的處理。新指南摒棄了美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）成人治療組第3次報告（ATPⅢ）使用的降低低密度脂蛋白膽固醇水平的目標值，取而代之的是高、中、低強度他汀治療。新指南為何強調(diào)高強度他汀治療的證據(jù)評估？應用高強度他汀治療使低密度脂蛋白膽固醇水平降低幅度≥50%能否成為動脈粥樣硬化性心血管疾病患者降脂治療的優(yōu)化選擇？國內(nèi)外指南或共識推薦的降脂目標值是否仍然適用？上述問題值得在充分理解指南的基礎上予以明確。

    強化他汀治療是減少動脈粥樣硬化性心血管疾病事件的關鍵要素

    在新指南中，臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病定義為急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動脈血運重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病。新指南采用新的10年動脈粥樣硬化性心血管疾病危險評估方法，根據(jù)現(xiàn)有動脈粥樣硬化性心血管疾病轉(zhuǎn)歸的隨機對照臨床試驗結(jié)果及薈萃分析證據(jù)，明確了“4類他汀獲益人群”:包括①臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病者；②原發(fā)性低密度脂蛋白膽固醇≥190mg/dl者；③40——75歲、低密度脂蛋白膽固醇為70——189mg/dl的糖尿病患者；④無動脈粥樣硬化性心血管疾病和糖尿病，但低密度脂蛋白膽固醇為70——189mg/dl且10年動脈粥樣硬化性心血管疾病風險≥7.5%的40——75歲患者（表1）。新指南強調(diào)不同危險分層使用不同強度的他汀治療是減少動脈粥樣硬化性心血管疾病事件的關鍵要素。高強度他汀治療指低密度脂蛋白膽固醇降低幅度≥50%,中等強度他汀治療指低密度脂蛋白膽固醇降低幅度達30%——50%.

    表1新指南推薦的4類他汀獲益人群及治療推薦

    對于除4類他汀獲益人群外的其他特定人群以及尚不明確是否啟動他汀治療決策的患者，可考慮其他因素來做出治療決策。

    基于專家組評估的隨機對照臨床試驗證據(jù)：特定他汀及劑量使動脈粥樣硬化性心血管疾病患者獲最大益處

    基于他汀相關的高等級隨機對照臨床試驗和高質(zhì)量薈萃分析的證據(jù)，他汀治療使動脈粥樣硬化性心血管疾病相對風險的降低與低密度脂蛋白膽固醇降低程度相關。因而，新指南根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇的下降程度對特定他汀和劑量進行分類，高強度他汀治療使低密度脂蛋白膽固醇水平降低約≥50%,中等強度他汀使低密度脂蛋白膽固醇水平降低30%——50%,低強度他汀使低密度脂蛋白膽固醇水平降低<30%.根據(jù)經(jīng)篩選后被指南專家組評估的隨機對照臨床試驗證據(jù)，高強度他汀推薦使用瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg;中強度他汀包括瑞舒伐他汀10mg、阿托伐他汀10mg、辛伐他汀20——40mg、普伐他汀40mg、洛伐他汀40mg、氟伐他汀40mg（表2）等。新指南指出，對于罹患臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病的男性和女性患者，其動脈粥樣硬化性心血管疾病復發(fā)和死亡的風險升高，強有力證據(jù)證實，高強度他汀治療可較中等強度他汀治療減少更多此類患者的動脈粥樣硬化性心血管疾病事件。在未接受他汀治療或接受低或中等強度他汀治療的年齡≤75歲的成人臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中，除非不能耐受或有其他安全性考慮，應起始高強度他汀治療。

    表2新指南推薦的不同強度他汀治療（基于專家組評估的隨機對照臨床試驗）

    瑞舒伐他汀20mg擁有充分獲益證據(jù)

    高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾病最重要的誘因之一?？刂聘吣懝檀佳Y，從源頭切斷動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病非常重要。據(jù)調(diào)查，我國臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中有50%未獲得低密度脂蛋白膽固醇達標管理，患者需要更強效的降脂藥物。在新指南中，高強度他汀治療的推薦包括了瑞舒伐他汀20mg.這一推薦來自瑞舒伐他汀的充分獲益證據(jù)。

    2010年的VOYAGER研究結(jié)果對37項試驗、32259例患者的分析表明，瑞舒伐他汀10mg和20mg能使低密度脂蛋白膽固醇分別下降44.1%和50%,而同樣劑量的阿托伐他汀僅能使低密度脂蛋白膽固醇降幅達到35.5%和41.4%。2009年的COSMOS研究顯示了瑞舒伐他汀在亞洲人群中的顯著益處。該研究在合并穩(wěn)定性冠狀動脈疾病的患者中，進行瑞舒伐他汀治療（小劑量開始，最高劑量為20mg/d），采用血管內(nèi)超聲（IVUS）檢測患者的粥樣斑塊進展情況，隨訪期間使用的瑞舒伐他汀平均劑量為16.9mg,有72.2%的患者使用了20mg.IVUS結(jié)果表明，患者的粥樣斑塊得到了顯著消退（-5.1%,P<0.0001）。

    總之，瑞舒伐他汀20mg不僅可更有效降低低密度脂蛋白膽固醇水平，還可逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化，促進粥樣斑塊的消退。充分的證據(jù)使其被納入新指南的高強度他汀推薦之一。

    促進臨床實踐安全有效的降脂治療

    在保證強化降脂療效的同時，他汀應用的安全性問題一直備受關注。STELLAR研究表明，在頭對頭比較的隨機對照臨床試驗研究中，瑞舒伐他汀對骨骼肌、肝臟及腎臟功能的不利影響低于其他他汀。瑞舒伐他汀20mg即可達到高強度降脂的作用（低密度脂蛋白膽固醇降低幅度>50%），因此，在臨床實踐中可以避免應用大劑量的其他他汀藥物而可能導致的副作用及不良反應。此外，瑞舒伐他汀還具有獨特的代謝機制，其清除不經(jīng)過細胞色素（CY）P3A4代謝（辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀均通過該酶系代謝），避免了由CYP3A4介導的藥物相互作用，安全性更好。

    2011年，歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲動脈硬化學會（EAS）血脂異常防止指南提出針對臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病及糖尿病、慢性腎病患者的降脂目標[低密度脂蛋白膽固醇<1.8mmol/L（70mg/dl）和（或）低密度脂蛋白膽固醇下降>50%].此后，我國《他汀類藥物防止缺血性卒中/TIA專家共識》也指出，對于有動脈粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中/TIA患者，為達到最佳療效，合適的靶目標值為低密度脂蛋白膽固醇水平<1.8mmol/L（70mg/dl）或低密度脂蛋白膽固醇下降≥50%.2013年，國際動脈粥樣硬化學會（IAS）發(fā)表的《全球血脂異常診治建議》同樣支持，二級預防的低密度脂蛋白膽固醇干預目標為1.8mmol/L（70mg/dl）。結(jié)合現(xiàn)有的其他指南及中國臨床實踐，中國動脈粥樣硬化性心血管疾病患者低密度脂蛋白膽固醇水平<1.8mmol/L（70mg/dl）或低密度脂蛋白膽固醇下降≥50%是合理的。

    小結(jié)

    2013AHA/ACC頒布的新指南明確提出了4類他汀獲益人群，強調(diào)對臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病患者進行強化他汀治療如瑞舒伐他汀20mg或阿托伐他汀80mg（這兩個藥物劑量均擁有充分的隨機對照臨床試驗證據(jù)），使低密度脂蛋白膽固醇水平降低50%以帶來更多獲益。而瑞舒伐他汀20mg又被多項研究和薈萃分析一致證實不僅可強效降低低密度脂蛋白膽固醇，穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)粥樣硬化斑塊，并且安全性良好。PURE研究表明，中國臨床心腦血管疾病患者接受他汀藥物的治療率低于10%,因此，應該在臨床實踐中積極推廣他汀治療，提高他汀藥物治療率。流行病學和藥物遺傳學研究表明，中國人群基線膽固醇水平低于歐美人群，且亞裔人群對他汀藥物治療較為敏感，在臨床實踐中，大劑量他汀藥物對中國人群的肝臟和骨骼肌安全性仍然存在影響。因此，結(jié)合中國臨床實踐的現(xiàn)實，我們應積極而穩(wěn)妥地選擇有證據(jù)的安全他汀劑量獲得強化低密度脂蛋白膽固醇治療，使低密度脂蛋白膽固醇下降≥50%或<1.8mmol/L（70mg/dl），從而使中國的動脈粥樣硬化性心血管疾病患者得到最大獲益。