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局灶階段性腎小球硬化病變特征是部分(局灶)腎小球和(或)腎小球部分毛細(xì)血管襻(階段)發(fā)生硬化性改變;病變首先累及腎皮質(zhì)深層的髓旁腎小球;早期就可以出現(xiàn)明顯的腎小管-間質(zhì)病變。蛋白尿、腎病綜合征是其突出的臨床表現(xiàn)。
局灶階段性腎小球硬化對(duì)各種治療的反應(yīng)均較差,疾病呈慢性進(jìn)展性過程,最終發(fā)生慢性腎功能衰竭。
局灶階段性腎小球硬化流行病學(xué)
局灶階段性腎小球硬化見于任何年齡,兒童及青少年多見,平均發(fā)病年齡為21歲,男女之比為2.2:1。本病的發(fā)生率各家報(bào)告不一,兒童腎病患者局灶階段性腎小球硬化的發(fā)生率約7%~15%,成人原發(fā)性腎病綜合征患者中約15%~20%。近年來其發(fā)生率有增高趨勢。局灶階段性腎小球硬化存在種族差異,黑色人種多發(fā)。
局灶階段性腎小球硬化病因
1.原發(fā)性局灶階段性腎小球硬化
家族/遺傳性局灶階段性腎小球硬化
podocin基因突變.常染色體隱性遺傳。
α-actinin4基因突變.常染色體S性遺傳。
TRPC6(transientreceptorpotentialcationchannel-6)基因突變,常染色體顯性遺傳。
WT-基因突變(Frasier綜合征)。
3.繼發(fā)性局灶階段性腎小球硬化
病毒相關(guān)性:人類免疫缺陷病毒(HIV),短小病毒B19(ParvovirusB19)等。
藥物相關(guān)性:**、干擾素、鋰、Pamidronate等。
腎組織減少:孤立腎、一側(cè)腎發(fā)育不良、寡巨腎小球病、反流性腎病等。
腎缺血、缺氧:高血壓腎損害、缺血性腎病(腎動(dòng)脈狹窄)、膽固醇栓塞、發(fā)紺型先天性心臟病、鐮狀紅細(xì)胞性貧血等。
肥胖相關(guān)性。
局灶階段性腎小球硬化病理解剖
局灶階段性腎小球硬化病理表現(xiàn)
(1)光鏡:腎小球病變呈局灶性(僅累及部分腎小球)、階段性(受累腎小球的階段小葉硬化)分布是本病特征性的病變。各個(gè)腎小球的病變程度輕重不一,階段性硬化的范圍亦不相同,一般腎皮質(zhì)深層髓旁腎單位的腎小球階段硬化出現(xiàn)最早,也最明顯。
硬化處組織PAS染色強(qiáng)陽性,嗜銀,主要成分是細(xì)胞外基質(zhì),受損腎小球毛細(xì)血管襻的內(nèi)皮下和塌陷的毛細(xì)血管襻可見透明樣變的物質(zhì),即所謂的“透明滴”。階段硬化的腎小球內(nèi)可見泡沫細(xì)胞(單核巨細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白形成),并見階段襻與鄰近的腎小囊壁粘連。白細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和細(xì)胞碎屑常聚集在階段硬化處。
未硬化的腎小球病變輕微或呈彌漫性系膜基質(zhì)增生改變,無壞死性病變。硬化腎小球比例較高時(shí),相對(duì)完好的腎小球體積代償性增大。局灶階段性腎小球硬化患者足細(xì)胞病變突出,光鏡下足細(xì)胞病變包括足細(xì)胞腫脹、增生、胞漿內(nèi)含空泡和蛋白質(zhì)小滴,階段外周襻足細(xì)胞胞體附著減少等。
局灶階段性腎小球硬化患者的階段病變既可累及血管極,也可累及尿極,或二處均受累。有人認(rèn)為階段硬化始于血管極者預(yù)后較始于尿極者差。隨著疾病的進(jìn)展,逐漸出現(xiàn)整個(gè)腎小球硬化。大量球性腎小球硬化不是本病特征,常需借助免疫病理檢查鑒別。
腎小管病變包括灶性腎小管萎縮、基膜增厚。間質(zhì)纖維化和灶性細(xì)胞浸潤,間質(zhì)中可見泡沫細(xì)胞。局灶階段性腎小球硬化患者腎小管損傷和間質(zhì)病變的程度與腎小球受累的程度和范圍有一定聯(lián)系,隨著腎小球病變進(jìn)展,腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化的范圍增加。然而在無或輕度腎小球病變時(shí),也常見到灶性腎小管萎縮。因此腎病綜合征患者腎小球正常,而腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化明顯時(shí)應(yīng)高度懷疑局灶階段性腎小球硬化。
間質(zhì)小血管病變包括小動(dòng)脈內(nèi)皮下透明沉積物,管壁增厚等(可與系統(tǒng)血壓無關(guān)),硬化的腎小球周圍或小管間質(zhì)嚴(yán)重病變的區(qū)域血管病變明顯。近年來,有人根據(jù)局灶階段性腎小球硬化組織學(xué)病變特征,將特發(fā)性局灶階段性腎小球硬化分為五種組織學(xué)類型:經(jīng)典型(classicvariant)、臍部型局灶階段性腎小球硬化(perihilarvariant)、細(xì)胞型局灶階段性腎小球硬化(cellularvariant)、頂部型局灶階段性腎小球硬化(tipvariant)和塌陷型局灶階段性腎小球硬化(collapsingvariant)。雖然病理改變可以分為五種不同類型,但這些不同類型的病變有時(shí)可以同時(shí)見于一個(gè)患者中。
(2)免疫病理:IgM、C3、C1q呈不規(guī)則顆粒狀、團(tuán)塊狀或結(jié)節(jié)狀在階段硬化的腎小球毛細(xì)血管襻沉積,少見IgG沉積。未硬化的腎小球通常陰性,或在系膜區(qū)見IgM、C3沉積,偶爾在階段血管襻沉積。腎小球足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞胞漿見非特異性免疫球蛋白和(或)補(bǔ)體陽性。如果腎小球系膜區(qū)彌漫顆粒狀的IgG、IgA陽性,同時(shí)電鏡觀察腎小球系膜區(qū)電子致密物沉積,要注意排除繼發(fā)性局灶階段性腎小球硬化。
(3)電鏡:局灶階段性腎小球硬化病變?cè)缙诳梢娤的づ菽?xì)胞,之后系膜基質(zhì)(基膜樣物質(zhì))增多,系膜區(qū)、系膜旁區(qū)偶爾內(nèi)皮下可見細(xì)顆粒狀電子致密物沉積。腎小球階段硬化處GBM扭曲、增厚,毛細(xì)血管襻閉鎖、塌陷,有時(shí)階段GBM分層,可見泡沫性巨噬細(xì)胞、細(xì)胞碎屑,脂滴,顆粒樣基質(zhì)等。病變后期,硬化處無細(xì)胞結(jié)構(gòu),進(jìn)展為非特異性瘢痕并與腎小囊粘連。腎小球足細(xì)胞病變包括足細(xì)胞肥大,胞漿內(nèi)含空泡、吞噬性溶酶體等;足細(xì)胞足突階段剝離,致GBM**,GBM**處可見細(xì)胞碎屑,GBM致密層間見基底膜樣物質(zhì)增多(提示足細(xì)胞損傷嚴(yán)重),足細(xì)胞足突彌漫或階段性融合,微絨毛化;靠近GBM的足突內(nèi)微絲斑聚集等。
局灶階段性腎小球硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)
局灶性階段性腎小球硬化診斷要點(diǎn)
局灶階段性腎小球硬化的確診有賴于腎活檢病理診斷,由于局灶階段性腎小球硬化是局灶、階段性病變,當(dāng)腎活檢取材不佳,尤其未取到皮髓交界組織時(shí),可能誤診。若腎小球病變與腎小管間質(zhì)病變程度不符,腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化突出;或腎小球體積大小不一;或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素治療反應(yīng)差的腎病綜合征,或有高血壓、血尿及腎功能損害時(shí),即使未見到硬化的腎小球,仍應(yīng)考慮本病,必要時(shí)需行重復(fù)腎活檢。
以下幾點(diǎn)有助局灶階段性腎
小球硬化診斷:①早期存在高血壓和腎功能損害。起病就存在高血壓和腎功能損害,尤其成年患者更突出;②鏡下血尿發(fā)生率高。約2/3的局灶階段性腎小球硬化患者見鏡下血尿;③尿蛋白的選擇性差。盡管一些患者早期也可出現(xiàn)選擇性蛋白尿,但多數(shù)局灶階段性腎小球硬化患者為非選擇性蛋白尿(微小病變患者則以選擇性蛋白尿多見);④腎小管功能受損。局灶階段性腎小球硬化患者尿中NAG、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、尿溶菌酶水平升高,尿滲透壓降低;⑤血清Ig***平。血清Ig***平明顯降低,其下降幅度超過尿中IgG的丟失量;⑥對(duì)激素治療的反應(yīng)差。一些局灶階段性腎小球硬化患者早期激素治療敏感,晚期激素治療抵抗。
在確診為局灶階段性腎小球硬化后,需排除各種繼發(fā)性局灶階段性腎小球硬化的可能性。
局灶階段性腎小球硬化治療目標(biāo)
原發(fā)性局灶階段性腎小球硬化的治療原則是:
(1)積極對(duì)癥治療:包括抗凝、抗血栓形成,降血壓,降血脂,降蛋白尿(ACEI/ARB),營養(yǎng)的維護(hù)與支持療法;
(2)保護(hù)腎功能:防止或延緩腎功能損害,減慢病情進(jìn)展;
(3)防止并發(fā)癥:包括感染,血栓栓塞性并發(fā)癥,水電解質(zhì)及酸堿代謝異常,藥物治療的不良反應(yīng)等;
(4)病情反復(fù)發(fā)作的腎病綜合征患者,可以考慮糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物治療。
血漿置換和免疫吸附
有報(bào)道在應(yīng)用免疫抑制劑的同時(shí),采用血漿置換能有效緩解那些治療反應(yīng)差、快速進(jìn)展至終末期腎功能衰竭、腎移植后復(fù)發(fā)的青年局灶階段性腎小球硬化患者(可能與循環(huán)因子相關(guān))的臨床癥狀。停止血漿置換再次復(fù)發(fā)者,重復(fù)血漿置換治療仍能使病情改善。
此外,難治性局灶階段性腎小球硬化患者亦可采用葡萄球菌蛋白A免疫吸附柱進(jìn)行免疫吸附治療。
局灶階段性腎小球硬化患者在接受腎移植后短期內(nèi)即可復(fù)發(fā),有人提出局灶階段性腎小球硬化的復(fù)發(fā)率高達(dá)50~100%,甚至在移植后即刻疾病就可復(fù)發(fā)。局灶階段性腎小球硬化的復(fù)發(fā)可能與體內(nèi)循環(huán)因子相關(guān)。
糖皮質(zhì)激素
首次局灶階段性腎小球硬化治療很重要,其療效對(duì)估計(jì)病情、確定長期治療方案及預(yù)后判斷有重要意義。目前因使用糖皮質(zhì)激素的劑量、療程有所改變,多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道初治患者的完全緩解率>40%。糖皮質(zhì)激素治療劑量、時(shí)間的基本方案為:**1~2mg/(kg?d),最大量60mg/d,持續(xù)2~4個(gè)月,治療有效者(完全緩解或部分緩解)逐漸減量至0.5mg/(kg?d)或60mg/隔日,持續(xù)6~8周后逐步減撤。大部分患者在5~9個(gè)月達(dá)到完全緩解(平均時(shí)間3~4個(gè)月),療程不到2個(gè)月完全緩解率小于30%。
完全緩解者應(yīng)逐漸撤減糖皮質(zhì)激素,且在撤減過程中應(yīng)加服雷公藤多苷片或其他細(xì)胞毒藥物,避免復(fù)發(fā)。
判定糖皮質(zhì)激素?zé)o效的標(biāo)準(zhǔn)是:**1mg/(kg?d)4個(gè)月后仍持續(xù)存在腎病綜合征。初治無效的患者,應(yīng)予迅速減量,在4~6周內(nèi)停藥。
兒童患者足量、長期(中位數(shù)為6個(gè)月)激素治療的完全緩解率較成人局灶階段性腎小球硬化佳(95%與42%)。
原發(fā)性局灶階段性腎小球硬化經(jīng)首次糖皮質(zhì)激素治療能獲得較長時(shí)間緩解者預(yù)后好。治療緩解后腎病綜合征復(fù)發(fā)者,75%以上再治仍能緩解,再治無效者預(yù)后差,與初治無效者結(jié)果相當(dāng)。
復(fù)發(fā)患者的治療應(yīng)視復(fù)發(fā)頻率而定。如果糖皮質(zhì)激素停藥較長時(shí)間(≥6個(gè)月)后復(fù)發(fā),給予第二療程的糖皮質(zhì)激素。而經(jīng)常復(fù)發(fā)(6個(gè)月中復(fù)發(fā)次數(shù)超過或等于2次,或12個(gè)月中復(fù)發(fā)超過或等于3次)、糖皮質(zhì)激素依賴(糖皮質(zhì)激素減量期間復(fù)發(fā)2次,或停藥1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā))、不適用較大劑量糖皮質(zhì)激素者,最好加用其他免疫抑制劑。
免疫抑制劑
可以選用的細(xì)胞毒藥物有:環(huán)磷酰胺2mg/(kg?d),苯丁酸氨芥0.1~0.2mg/(kg?d)。任選一種藥使用2~3個(gè)月,與短程**并用[1mg/(kg?d),維持1個(gè)月,之后在1個(gè)月內(nèi)減量至完全停藥]可以使75%以上的患者再度緩解。
環(huán)孢素A降低腎小球GFR,引起高血壓和腎毒性以及治療后的高復(fù)發(fā)率,使它不適合治療局灶階段性腎小球硬化。
FK506在激素抵抗患者中的療效僅見個(gè)別報(bào)道,患者緩解后亦可復(fù)發(fā),目前其治療局灶階段性腎小球硬化患者的不良反應(yīng)及劑量和療程仍無定論。
MMF治療激素抵抗局灶階段性腎小球硬化尚缺乏隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究。
雷公藤多苷片在局灶階段性腎小球硬化患者的治療中有其獨(dú)特的作用,不僅可用于激素緩解后的維持治療減少復(fù)發(fā),鞏固療效;對(duì)激素抵抗患者,或因激素不良反應(yīng)不能接受大劑量治療者,雷公藤多苷片也能使部分患者達(dá)到完全緩解。
局灶階段性腎小球硬化首次糖皮質(zhì)激素治療無效或復(fù)發(fā)后再治無效者,預(yù)后較差,易進(jìn)展為慢性腎功能衰竭。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑
在理論上和實(shí)踐中治療局灶階段性腎小球硬化都獲得良好的效果,其機(jī)制是:①減緩腎小球硬化的進(jìn)展速度;②降低發(fā)生腎功能不全的危險(xiǎn)性,使蛋白尿在1~3g/d的患者發(fā)生腎功能不全的危險(xiǎn)性(血肌酐值倍增)下降>50%,蛋白尿超過3g/d者危險(xiǎn)性下降>65%;③降低蛋白尿,減少尿蛋白>45%;④降低血壓,避免高血壓帶來腎臟進(jìn)一步損害。
降脂治療
脂質(zhì)代謝異常參與本病的發(fā)病過程,降脂治療可干預(yù)局灶階段性腎小球硬化病程,達(dá)到延緩腎小球硬化和疾病進(jìn)展之目的。血脂恢復(fù)正常也降低冠心病、腦血管疾病的危險(xiǎn)性。
抗凝、抗血栓
改變腎小球局部高凝狀態(tài),可能影響凝血機(jī)制介導(dǎo)的腎小球硬化,從而減緩本病進(jìn)展。同時(shí)對(duì)腎病綜合征患者的血栓栓塞性并發(fā)癥有防止作用。
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