巴黎一項(xiàng)納入92例患者的單中心交叉試驗(yàn)表明，在糖尿病合并冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)患者中，阿司匹林每日2次給藥方案（BID）阻斷血小板聚集的效果明顯優(yōu)于總劑量相同的每日1次給藥方案（QD）。

 　　在歐洲經(jīng)皮心血管介入學(xué)會(huì)(EAPCI)2013年會(huì)上，法國(guó)巴黎Lariboisière醫(yī)院心臟科的Jean-Guillaume Dillinger醫(yī)生報(bào)告稱，與未患糖尿病的患者相比，糖尿病患者往往對(duì)心血管事件二級(jí)預(yù)防中的阿司匹林治療應(yīng)答較差，這顯然是因?yàn)樵谔悄虿』颊咧醒“甯碌酶臁Ｓ捎诎⑺酒チ纸o藥后足以抑制血小板聚集的血藥濃度只能維持2 h左右，因此血小板更新加快會(huì)導(dǎo)致只有少量的血小板暴露于足夠濃度的阿司匹林，從而加重阿司匹林抵抗，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)也更高。

　　Dillinger醫(yī)生等人共納入了92例已經(jīng)開始接受阿司匹林治療的糖尿病合并血管造影確診CAD的患者。所有受試者都是在30歲以后首次被確診為糖尿病，并且當(dāng)時(shí)沒(méi)有接受胰島素作為初始治療，除非是在急性冠脈綜合征發(fā)作期間開始治療的。此外，所有受試者至少存在下列其他危險(xiǎn)因素中的1項(xiàng)：當(dāng)前吸煙者、超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)水平高于4 mg/L、纖維蛋白原水平高于4 g/L、或者血小板計(jì)數(shù)大于270,000/mm3。

　　受試者的平均年齡為64歲，男性占85%，平均在糖尿病確診后12年參與該試驗(yàn)。在這92例患者中，48%存在1項(xiàng)危險(xiǎn)因素，30%存在2項(xiàng)，15%存在3項(xiàng)，7%存在所有4項(xiàng)危險(xiǎn)因素。48例患者(52%)在入組時(shí)正在接受每日1次氯吡格雷治療，試驗(yàn)中允許繼續(xù)接受這種治療。

　　這些受試者被隨機(jī)分配至阿司匹林150 mgQD組(每日清晨服用，連續(xù)服用7~14天后抽取血樣)或者阿司匹林75 mgBID組(清晨服用1次，晚上服用1次，連續(xù)服用7~14天后抽取血樣)。采血后，受試者立即交換給藥方案，再連續(xù)服用7~14天，然后進(jìn)行第二次采血。

　　研究者采用光透集合度測(cè)定法檢測(cè)了每份血樣的血小板聚集情況以評(píng)估阿司匹林抵抗。最大聚集率≥20%的血樣被視為存在阿司匹林抵抗。

　　檢測(cè)結(jié)果顯示，在接受阿司匹林每日1次治療時(shí)有39例患者(42%)出現(xiàn)了阿司匹林抵抗，而在接受每日2次給藥方案時(shí)只有16例患者(17%)出現(xiàn)了阿司匹林抵抗，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　Dillinger醫(yī)生報(bào)告稱，當(dāng)這39例在接受每日1次給藥方案期間出現(xiàn)阿司匹林抵抗的受試者改為每日2次方案后，有24例對(duì)阿司匹林產(chǎn)生了應(yīng)答。相反，當(dāng)這16例在每日2次治療期間出現(xiàn)阿司匹林抵抗的受試者改為每日1次方案后，只有1例產(chǎn)生應(yīng)答。

　　研究者還采用血小板功能分析儀評(píng)價(jià)了反應(yīng)血小板功能的第二項(xiàng)指標(biāo)——整體血小板活性。檢測(cè)結(jié)果顯示，38例患者(41%)在接受每日1次（QD）阿司匹林治療期間血小板活性正常，而在接受每日2次（BID）治療期間只有27例患者(29%)血小板活性正常。在由只對(duì)一種給藥方案產(chǎn)生抵抗的27例患者組成的亞組中，19例(70%)在改成每日2次方案（BID）后對(duì)阿司匹林產(chǎn)生了應(yīng)答，8例在改成每日1次方案（QD）后產(chǎn)生了應(yīng)答，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　氯吡格雷治療對(duì)給藥頻率與阿司匹林抗血小板效應(yīng)之間的關(guān)系無(wú)明顯影響。

　　針對(duì)可能影響阿司匹林抗血小板效應(yīng)的因素開展的多變量分析表明，與每日1次治療相比，每日2次治療（BID）與阿司匹林抵抗發(fā)生率下降79%相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，只有一項(xiàng)其他參數(shù)對(duì)阿司匹林抵抗有顯著影響，即hsCRP水平。hsCRP每升高1 mg/L，阿司匹林抵抗發(fā)生率即增加15%。

　　Dillinger醫(yī)生說(shuō)：“我們的研究結(jié)果提供了一種解決糖尿病患者生物學(xué)阿司匹林抵抗的新辦法。”但他也提醒道：“尚需開展大規(guī)模前瞻性試驗(yàn)以評(píng)估阿司匹林每日2次治療是否能降低動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成事件的發(fā)生率并且不增加消化道毒性等副作用。”每日2次給藥方案（BID）的另一個(gè)潛在缺點(diǎn)是患者依從性可能會(huì)下降。

　　Dillinger博士還強(qiáng)調(diào)，該試驗(yàn)納入的都是至少還存在1項(xiàng)阿司匹林失效危險(xiǎn)因素的糖尿病患者：吸煙和(或)炎性標(biāo)志物水平升高，因此“試驗(yàn)結(jié)果不能外推至整個(gè)糖尿病合并CAD的患者群”。但他估計(jì)超過(guò)一半的糖尿病合并CAD患者很可能至少存在1項(xiàng)這樣的危險(xiǎn)因素。

　　美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)心血管研究與血栓形成研究中心主任Dominick J. Angiolillo博士評(píng)論道：“這項(xiàng)藥效學(xué)研究結(jié)果表明，與阿司匹林每日1次給藥方案相比，每日2次方案（BID）可能更好地發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，這與之前的研究結(jié)果相符。”他在接受采訪時(shí)表示：“研究數(shù)據(jù)證明了每日2次方案是改善治療應(yīng)答的一種有效策略，但這畢竟是一項(xiàng)藥效學(xué)研究，因此尚不能就這種方案的臨床療效和安全性得出結(jié)論。未來(lái)還需要開展相應(yīng)的臨床研究以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。”