2013 年，肺動(dòng)脈高壓（PAH）領(lǐng)域成績(jī)斐然：在法國(guó)尼斯舉行的第五屆世界肺高壓（PH）論壇對(duì)PH臨床分類進(jìn)行修正；病理生理學(xué)機(jī)制方面，在雌激素、氧化應(yīng)激及抗瘧藥等研發(fā)獲得新進(jìn)展；遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)新基因——KCNK-3 和 CBLN2;臨床治療層面，口服藥物 Macitentan、Riociguat、前列環(huán)素和伊馬替尼等在臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出顯著治療效果，同時(shí)非藥物手段去神經(jīng)化治療令人眼前一亮；預(yù)后評(píng)估領(lǐng)域，研究顯示社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、MicroRNA-150 和抗凝治療等與患者預(yù)后關(guān)系密切。

    病理生理學(xué)  肺動(dòng)脈高壓“女多男少”之謎***

    雌激素缺乏是重要機(jī)制  荊志成等在《歐洲呼吸雜志》發(fā)表的關(guān)于雌激素的研究顯示，雌激素缺乏可能加重PAH.在野百合堿大鼠模型，雌激素可激活PI3K/AKT通路，進(jìn)而調(diào)控一氧化氮、前列環(huán)素和內(nèi)皮素表達(dá)，從而緩解大鼠PAH.該研究首次揭開了PAH與雌激素的謎團(tuán)，初步解釋了 PAH 發(fā)病的女多男少現(xiàn)象，為 PAH 提供新的研究方向和治療靶點(diǎn)。

    氧化應(yīng)激領(lǐng)域更多新發(fā)現(xiàn)  荊志成團(tuán)隊(duì)研究表明，PAH 靶向治療藥物伐地那非在改善患者和大鼠PAH同時(shí)，亦可降低應(yīng)激水平，這肯定了氧化應(yīng)激對(duì)PAH進(jìn)展的作用。在氧化應(yīng)激領(lǐng)域，其他國(guó)家學(xué)者還發(fā)現(xiàn)多個(gè)新治療位點(diǎn)，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體融合基因-2、低氧誘導(dǎo)因子-1α和解耦聯(lián)蛋白2等。

    抗寄生蟲藥物顯奇效  Ciuclan等在缺氧動(dòng)物模型中，利用伊馬替尼抑制色氨酸羥化酶 -1 表達(dá)而降低五羥色胺水平，進(jìn)一步延緩了缺氧致 PAH 病理學(xué)進(jìn)展。英國(guó)劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Long 等發(fā)現(xiàn)，抗瘧藥氯喹可通過(guò)抑制自我吞噬和溶酶體 BMPR2 受體降解，減緩 PAH 進(jìn)展。抗寄生蟲藥物三氮脒也具有一定抑制 PH動(dòng)物疾病進(jìn)展作用。因此，在提倡分子治療、靶向治療同時(shí)，也應(yīng)充分挖掘不同分子機(jī)制之間的內(nèi)在聯(lián)系。

    明晰鈣離子通道機(jī)制  Hadri等研究表明，肌質(zhì)網(wǎng)鈣 ATP 酶2a 在調(diào)控肺血管和右室病理表型中起關(guān)鍵作用，下調(diào)肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2a表達(dá)可對(duì)PAH起一定治療效果。另有研究指出，二氫吡啶類鈣拮抗劑不僅對(duì)鈣離子通道起作用，還可對(duì)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的鈣離子傳感器受體起沉默作用，從而增加鈣離子內(nèi)流。對(duì)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞鈣離子傳感器受體上調(diào)的 PAH 患者，該作用可能加重疾病。

    抑癌基因或可抑制肺高壓  早有學(xué)者認(rèn)為PAH是一種惡性腫瘤，Warburg效應(yīng)也曾被證明。一項(xiàng)來(lái)自法國(guó)的研究揭示了抑癌基因P53與PAH的關(guān)系。研究者采用動(dòng)物模型，利用抗癌藥物Nutlin-3a激活肺組織P53,可見(jiàn)PH被抑制甚至逆轉(zhuǎn)。

    遺傳學(xué)研究  發(fā)現(xiàn)兩個(gè)新致病相關(guān)基因

    《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，KCNK3基因與家族性和特發(fā)性PAH有關(guān)。該基因突變可造成鉀離子通道異常，但可用藥物修復(fù)，目前其已納入尼斯會(huì)議最新PAH分類。

    另一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，CBLN2基因突變者PAH患病風(fēng)險(xiǎn)增加近 2 倍，PAH 患者離體肺組織和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞CBLN2表達(dá)較高，為 PAH 遺傳學(xué)研究提供了新線索。

    臨床分類  修訂分類體現(xiàn)最新認(rèn)識(shí)

    2013 年 2 月，在法國(guó)尼斯舉行的第五屆世界PH論壇上，大會(huì)對(duì) 2008 年的 Dana Point 分類進(jìn)行了修訂，主要變化體現(xiàn)在 6 個(gè)方面（表 1）。
 

    新分類較之前更為精確、嚴(yán)謹(jǐn)，體現(xiàn)了目前對(duì)各類型 PH的最新認(rèn)識(shí)，將使臨床治療策略更專業(yè)化。

    臨床治療  選擇日趨豐富

    Macitentan療效獲認(rèn)可  2013年 8 月，Pulido 等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)成果。該研究首次以不良事件發(fā)生率和死亡率為主要終點(diǎn)，納入長(zhǎng)期口服或吸入內(nèi)皮素受體拮抗劑之外藥物的患者。結(jié)果表明，Maticentan 可顯著降低不良事件發(fā)生率及死亡率，且治療效果與患者是否接受其他PAH靶向治療無(wú)關(guān)。

    Riociguat 可***顯效  我國(guó)一般將Riociguat 稱為“大西瓜”,其屬于鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑。Ghofrani等入選443例PAH患者，可同時(shí)口服內(nèi)皮素受體拮抗劑或非靜脈使用前列環(huán)素，主要終點(diǎn)事件為治療前后6 min步行距離變化。治療 12 周，Riociguat組患者6 min步行距離明顯改善，獲益與背景治療無(wú)關(guān)。

    口服前列環(huán)素成可能  靜脈和吸入使用前列環(huán)素及其類似物均對(duì) PAH 有效，但這兩種方式對(duì)復(fù)雜設(shè)備的需求限制了其在輕癥PAH患者的應(yīng)用。荊志成等評(píng)估了口服前列環(huán)素類似物作為 PAH 初診患者初始治療的安全性和治療效果，結(jié)果顯示治療組運(yùn)動(dòng)能力顯著改善，為輕癥患者提供了一個(gè)新治療選擇。另一項(xiàng)針對(duì)口服前列環(huán)素的臨床試驗(yàn)，Tapson等入選已接受內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶 -5 抑制劑等背景治療的患者。治療16周，治療組6 min步行距離雖無(wú)顯著提高，但安全性較好。這兩項(xiàng)研究揭開了口服前列環(huán)素的序幕，使前列環(huán)素劑型多樣化成為可能。

    伊馬替尼耐受佳 2010 年，Hossein 等評(píng)估了血小板源性生長(zhǎng)因子受體抑制劑伊馬替尼對(duì)PAH 患者的安全性、耐受性和治療效果。結(jié)果顯示，患者耐受良好，尤其在血液動(dòng)力學(xué)較差的患者效果更佳。Hoeper等再次將伊馬替尼作為輔助治療，證實(shí)其治療效果對(duì)癥狀嚴(yán)重患者更可觀，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。故現(xiàn)仍需后續(xù)研究評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和受益，以衡量治療價(jià)值。

    肺動(dòng)脈去神經(jīng)化具前景  南京市第一醫(yī)院陳紹良團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道將肺動(dòng)脈去神經(jīng)化用于PAH患者。這項(xiàng)研究為單中心、前瞻性研究，術(shù)后 3 個(gè)月，患者肺動(dòng)脈壓力、6 min 步行距離均顯著改善。這項(xiàng)研究給PAH患者治療帶來(lái)了新希望，值得進(jìn)一步探索。

    臨床預(yù)后  新指標(biāo)預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸

    經(jīng)濟(jì)、社會(huì)地位影響預(yù)后  荊志成等對(duì)特發(fā)性 PAH患者經(jīng)濟(jì)狀況、社會(huì)地位等相關(guān)因素詳細(xì)調(diào)查。隨訪3年，校正臨床特征、血液動(dòng)力學(xué)和治療等因素后，研究者認(rèn)為經(jīng)濟(jì)社會(huì)地位為***預(yù)后因素。

    微小 RNA 或有預(yù)測(cè)價(jià)值  Christopher等經(jīng)基因芯片篩查后發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，PAH患者血液 MiroRNA-150 水平較低，且低水平MiroRNA-150患者生存率低。

    抗凝治療初現(xiàn)益處  有學(xué)者對(duì)一項(xiàng)歐洲 PAH 注冊(cè)登記研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析之后指出，使用抗凝藥物對(duì)特發(fā)性PAH患者預(yù)后有利。但該結(jié)論尚不能外推至其他類型 PAH 患者。

    慢性血栓栓塞性肺高壓  備受重視

    Riociguat 依舊神勇  臨床實(shí)踐表明，Riociguat 治療第一類PAH患者療效顯著。Ghofrani等人也對(duì)慢性血栓栓塞性肺高壓患者進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)不適合進(jìn)行手術(shù)或術(shù)后持續(xù)性、復(fù)發(fā)性 PH 患者，Riociguat 可改善 6 min 步行距離、肺血管阻力和其他預(yù)后指標(biāo)。

    球囊擴(kuò)張療效可靠  一項(xiàng)日本研究表明，肺動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)可顯著改善慢性血栓栓塞性肺高血壓患者血液動(dòng)力學(xué)，且療效可至少持續(xù) 1 年。

    國(guó)內(nèi)介入治療日漸成熟  荊志成團(tuán)隊(duì)開展了慢性血栓栓塞性肺高壓介入治療，已取得較理想效果。