缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是最常見的腦血管病類型，我國腦卒中亞型中，近70%的患者為缺血性腦卒中［1］。最新數(shù)據(jù)顯示，我國缺血性腦卒中年復發(fā)率高達17.7%［2］。

  有效的二級預防是減少復發(fā)和死亡的重要手段。自2010年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組發(fā)布《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2010》［3］以來，世界范圍內(nèi)缺血性腦卒中及TIA二級預防領域增添了豐富的循證醫(yī)學證據(jù)。世界各國也先后發(fā)布或更新了指南和共識。為了規(guī)范中國腦血管病二級預防臨床實踐，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組的專家對2010年二級預防指南進行修訂。撰寫組通過復習相關研究證據(jù)，結合中國國情和臨床現(xiàn)狀，征求各方意見并充分討論達成共識，集體制定了《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2014》，以期為神經(jīng)科醫(yī)師提供針對缺血性腦卒中和TIA合理、科學的二級預防止療策略，從而減少我國缺血性腦卒中及TIA患者的死亡率、復發(fā)率和致殘率。本指南中對推薦意見的推薦強度及證據(jù)的評定標準與《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》相同［3］。

  一、危險因素控制

  腦血管病的危險因素包括可預防和不可預防兩類，應積極控制可預防的危險因素，減少腦血管病的發(fā)生或復發(fā)。相關危險因素可參考以往腦卒中一級預防指南及二級預防指南。本文重點介紹循證醫(yī)學證據(jù)充分、關注度高且可以進行干預的危險因素。

  （一） 高血壓

  高血壓是腦卒中和TIA最重要的危險因素。在近期發(fā)生過缺血性腦卒中的患者中，高血壓的診斷率高達70%［4-6］。目前我國約有3.25億高血壓患者，但高血壓的知曉率、治療率及控制率均較低（分別為42.6%、34.1%和9.3%）［7］。

  第一個證實腦卒中二級預防降壓治療有效性的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）是我國開展的腦卒中后降壓治療研究（Post-stroke Antihypertensive Treatment Study，PATS）［8］，該研究入選5665例近期發(fā)生TIA或小腦卒中（包括出血性和缺血性）的患者，完全隨機法分為吲達帕胺組和安慰劑組，平均隨訪24個月；結果顯示，吲達帕胺組的再發(fā)腦卒中率顯著低于安慰劑組（30.9% vs. 44.1%），腦卒中復發(fā)的相對風險降低30%；提示對于我國以高鈉型為主的高血壓人群，利尿劑有顯著預防腦卒中復發(fā)的作用。隨后進行的早期培哚普利預防腦卒中復發(fā)研究（Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study，PROGRESS）再次證實控制血壓在腦卒中二級預防中的有效性［9］。2009年的一項薈萃分析證實了降壓治療可以顯著降低腦卒中和TIA的再發(fā)風險，且收縮壓降低越多，降低腦卒中復發(fā)風險的效果越顯著［10］。目前，國際指南多推薦缺血性腦卒中或TIA患者的降壓目標為＜140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）［11-12］。但對于不同病因的缺血性腦卒中或TIA患者，降壓的目標值尚缺乏依據(jù)。皮質(zhì)下小腦卒中的二級預防（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）研究［13］入組了3020例腔隙性梗死患者，隨機（非盲法）分為目標收縮壓＜130mmHg與130～149mmHg兩組，盡管兩組間的腦卒中年復發(fā)風險差異無統(tǒng)計學意義，但收縮壓＜130mmHg組患者的腦出血比例大幅減少，且兩組間嚴重低血壓的比例差異無統(tǒng)計學意義。安全性相似，提示對可能為小血管病病因的皮質(zhì)下小梗死，控制收縮壓＜130mmHg可能更為適宜。支架和積極藥物管理預防顱內(nèi)動脈狹窄患者卒中復發(fā)（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS）研究中［14］，對伴有癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的缺血性腦卒中或TIA患者，無論顱內(nèi)動脈支架治療組和單純強化內(nèi)科治療組，均給予了強化降壓治療，使收縮壓降至140mmHg以下，單純強化內(nèi)科治療組顯示了更好的治療效果。但對于由顱內(nèi)外動脈狹窄造成的低血流動力學原因?qū)е碌募毙匀毖阅X卒中或TIA［15］，早期降壓可能會加重腦灌注不足并引發(fā)腦卒中加重或腦卒中再發(fā)，但缺乏相關的臨床研究證據(jù)。

  目前缺血性腦卒中或TIA急性期降壓時機尚不明確，最新公布的中國急性缺血性腦卒中降壓研究（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS）［16］探討了發(fā)病48小時內(nèi)的缺血性腦卒中急性期（入院24小時后）接受強化降壓治療，對14天內(nèi)或出院時以及3個月的死亡率和嚴重殘疾預后的影響，結果表明，急性期強化降壓組并無顯著獲益。盡管小血管病組表現(xiàn)出獲益的趨勢，但總體結果差異無統(tǒng)計學意義。這一研究提示在缺血性腦卒中急性期降壓可能是安全的，是否有部分患者可以從急性期降壓中獲益，尚需更多的研究進一步證實。

  降壓治療減少腦卒中發(fā)病風險的獲益主要來自降壓本身，常用的各類降壓藥物都可以作為控制腦卒中患者血壓的治療選擇，應結合腦卒中領域的RCT研究證據(jù)、不同降壓藥物的藥理特征以及患者的個體情況恰當?shù)剡x擇降壓藥物。多數(shù)腦卒中患者需要降壓藥物的聯(lián)合使用，應結合藥物機制和患者的耐受性及經(jīng)濟狀況和愿望，恰當組合或選擇新型的復方制劑。

  【推薦意見】

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  既往未接受降壓治療的缺血性腦卒中或TIA患者，發(fā)病數(shù)天后如果收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg，應啟動降壓治療（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）；對于血壓＜140/90mmHg的患者，其降壓獲益并不明確（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

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  既往有高血壓病史且長期接受降壓藥物治療的缺血性腦卒中或TIA患者，如果沒有絕對禁忌，發(fā)病后數(shù)天應重新啟動降壓治療（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。

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  由于顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率70%～99%）導致的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦收縮壓降至140mmHg以下，舒張壓降至90mmHg以下（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。由于低血流動力學原因?qū)е碌哪X卒中或TIA患者，應權衡降壓速度與幅度對患者耐受性及血流動力學影響（Ⅳ級推薦，D級證據(jù)）。

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  降壓藥物種類和劑量的選擇以及降壓目標值應個體化，應全面考慮藥物、腦卒中的特點和患者三方面因素（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  （二）脂代謝異常

  膽固醇水平是導致缺血性腦卒中或TIA復發(fā)的重要因素。降低膽固醇水平可以減少缺血性腦卒中或TIA的發(fā)生、復發(fā)和死亡。強化降低膽固醇預防腦卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究［17］是迄今為止唯一的針對非心源性缺血性腦卒中或TIA二級預防的RCT，其結果顯示強化降低膽固醇（阿托伐他汀，每日80mg）5年可使腦卒中的相對風險降低16%。SPARCL研究的亞組分析也表明，不同病因亞型、年齡、性別、基線膽固醇水平或是否存在頸動脈狹窄及糖尿病的患者，長期的他汀類藥物治療均有獲益［18-24］。2013年，動脈粥樣硬化相關的缺血性腦卒中或TIA在《ACC/AHA成人治療血脂降低動脈粥樣硬化性心血管疾病風險指南》中被劃歸“動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）”［25］范疇。他汀類藥物降膽固醇治療的目標被進一步提升為降低ASCVD風險（ASCVD包括動脈粥樣硬化相關的缺血性腦卒中或TIA、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈或其他動脈血運重建或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病），他汀類藥物也成為ASCVD二級預防的基礎治療方案之一。

  由于目前尚缺乏以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標值為干預靶點的大型RCT研究數(shù)據(jù)，因此對于缺血性腦卒中或TIA二級預防的患者，并不能對LDL-C治療目標值作出明確的推薦。因此，目前對于缺血性腦卒中或TIA患者他汀類藥物治療的推薦基于其降低LDL-C的強度而非目標值。正在進行的“Treat Stroke to Target，TST”研究（ClinicalTrials.gov注冊號：NCT01252875）旨在評估不同他汀類藥物治療目標值的獲益，該研究將為LDL-C治療目標值提供直接的證據(jù)。綜合我國國情和國際指南建議，推薦他汀類藥物治療的強度分為高強度（LDL-C降低≥50%）和中等強度（LDL-C降低30%～50%）［12，25］。在實際工作中，LDL-C的目標值仍然是臨床醫(yī)師評估他汀類藥物治療療效和依從性的重要參考，建議將LDL-C＜1.8mmol/L（70mg/dl）作為評估降低膽固醇治療的參考目標值。但此目標值缺乏充分證據(jù)，不宜作為治療評價的唯一標準。

  由于動脈粥樣硬化源性缺血性腦卒中或TIA患者的他汀類藥物治療獲益明確，因此，無論患者是否伴有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等其他類型的ASCVD，也無論其LDL-C的基線高低，原則上均需要在生活方式干預的基礎上，根據(jù)患者的個體情況，啟動他汀類藥物治療。

  總體上，長期使用他汀類藥物是安全的。雖然SPARCL研究提示，他汀類藥物可以顯著減少缺血性腦卒中的復發(fā)，但是有出血性腦卒中史且正在服用他汀類藥物的患者，再次出血的比例增加，因此腦出血患者的他汀類藥物治療是否應該使用一直存在爭議［18-24］。有研究顯示，腦出血后使用他汀類藥物治療與未使用他汀類藥物或腦出血后停用他汀類藥物治療的患者相比較，可以增加良好預后的比例［26-27］，盡管這些研究結果提示腦出血后短期使用他汀類藥物治療安全，且可改善臨床預后，但仍應該謹慎權衡他汀類藥物的使用風險和獲益，實行個體化使用。他汀類藥物引起的肝酶異常通常為一過性的，停藥或減量后多可恢復。對于有腎功能損害的患者，應恰當選擇他汀類藥物的劑量。

  【推薦意見】

  對于非心源性缺血性腦卒中或TIA患者，無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據(jù)，推薦予高強度他汀類藥物長期治療以減少腦卒中和心血管事件的風險（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。有證據(jù)表明，當LDL-C下降≥50%或LDL≤70mg/dl（1.8mmol/L）時，二級預防更為有效（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  對于LDL-C≥100mg/dl（2.6mmol/L）的非心源性缺血性腦卒中或TIA患者，推薦強化他汀類藥物治療以降低腦卒中和心血管事件風險（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）；對于LDL-C＜100mg/dl（2.6mmol/L）的缺血性腦卒中/TIA患者，目前尚缺乏證據(jù)，推薦強化他汀類藥物治療（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。

  由顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率70%～99%）導致的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦高強度他汀類藥物長期治療以減少腦卒中和心血管事件風險，推薦目標值為LDL-C≤70mg/dl（1.8mmol/L）（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。顱外大動脈狹窄導致的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦高強度他汀類藥物長期治療以減少腦卒中和心血管事件（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。

  長期使用他汀類藥物治療總體上是安全的。有腦出血病史的非心源性缺血性腦卒中或TIA患者應權衡風險和獲益并合理使用（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  他汀類藥物治療期間，如果監(jiān)測指標持續(xù)異常并排除其他影響因素，或出現(xiàn)指標異常相應的臨床表現(xiàn)，應及時減藥或停藥觀察（參考：肝酶超過3倍正常值上限，肌酶超過5倍正常值上限，應停藥觀察）；老年人或合并嚴重臟器功能不全的患者，初始劑量不宜過大（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  （三）糖代謝異常和糖尿病

  在缺血性腦卒中患者中，60%～70%存在糖代謝異常或糖尿?。?8-30］。我國缺血性腦卒中住院患者糖尿病的患病率高達45.8%，糖尿病前期［包括空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG）和（或）糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）］的患病率為23.9%，其中餐后高血糖是主要類型［31］。同時，糖尿病是缺血性腦卒中患者臨床預后不良的重要危險因素［5，32］，CNSR數(shù)據(jù)顯示，糖尿病是缺血性腦卒中患者發(fā)病6個月發(fā)生死亡或生活依賴的***危險因素［29］。中國腦卒中住院患者糖代謝異?；疾÷始敖Y局前瞻性研究（Abnormal Glucose Regulation in Patients with Acute Stroke Across China，ACROSS-China）結果顯示糖尿病前期是缺血性腦卒中患者發(fā)病1年內(nèi)發(fā)生死亡的***危險因素［31］。鑒于此，臨床醫(yī)師應提高對缺血性腦卒中和TIA患者糖代謝異常管理的重視。

  目前尚缺乏專門針對腦卒中患者糖尿病和糖尿病前期進行干預的大型二級預防臨床研究。我國大慶研究顯示對IGT患者進行生活方式干預可顯著降低遠期糖尿病、心血管事件及死亡的發(fā)生風險［33-34］。糖尿病預防項目試驗（Diabetes Prevention Program，DPP）發(fā)現(xiàn)生活方式干預和藥物治療均能預防IGT向糖尿病發(fā)展，而生活方式干預明顯優(yōu)于二甲雙胍口服藥物治療［35］。而更嚴格地控制血糖，如糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）＜6.0%或＜6.5%，與當前的目標（HbA1c＜7%～8%）相比對于預防非致死性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病事件尤其是心肌梗死是有益的［36-38］，但強化降糖治療并沒有降低全因死亡或腦卒中的風險，而且強化治療成倍增加嚴重低血糖風險［38］。培哚普利吲達帕胺（百普樂）與格列齊特緩釋片（達美康）對照評估（Action in Diabetes and Vascular disease：Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation，ADVANCE）研究發(fā)現(xiàn)，嚴格控制血糖使HbA1C＜6.5%，血管事件的復合終點將顯著下降［36］。在吡格列酮大血管事件臨床試驗（Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events，PROactive）研究中，吡格列酮能使有腦卒中病史的患者再發(fā)腦卒中的相對風險降低47%，使腦卒中、心肌梗死或血管性死亡的相對風險降低28%［39］。目前尚無足夠的證據(jù)推薦某一種降糖藥物針對預防腦卒中更有優(yōu)勢?？傮w建議目標HbA1c≤7%，但要進行個體化調(diào)整。對于沒有合并癥的年輕患者，早期應鼓勵嚴格控制血糖。自我監(jiān)測血糖有助于控制血糖水平，尤其是用胰島素治療的糖尿病患者［40］。對于病程短、預期壽命長和不伴有明顯心血管疾病的患者，如果能避免低血糖或其他不良反應，可以考慮更嚴格的血糖控制目標（HbA1c為6.0%～6.5%）［41］。

  參考美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）指南，建議臨床醫(yī)師采用以患者為中心的個體化治療原則，基于HbA1c預期值、藥物不良反應和毒性、潛在的非血糖性獲益和花費等因素，為患者提供個體化的合理降糖方案。對于伴有糖尿病的缺血性腦卒中患者，嚴格的生活方式干預、合理的營養(yǎng)、脂代謝異常和高血壓的治療以及抗血小板藥物的長期治療［42-43］同等重要。

  【推薦意見】

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  缺血性腦卒中或TIA患者糖代謝異常的患病率高，糖尿病和糖尿病前期是缺血性腦卒中患者腦卒中復發(fā)或死亡的***危險因素，臨床醫(yī)師應提高對缺血性腦卒中或TIA患者血糖管理的重視（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

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  缺血性腦卒中或TIA患者發(fā)病后均應接受空腹血糖、糖化血紅蛋白監(jiān)測，無明確糖尿病病史的患者在急性期后應常規(guī)接受口服葡萄糖耐量試驗來篩查糖代謝異常和糖尿?。á蚣壨扑]，B級證據(jù)）。

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  對糖尿病或糖尿病前期患者進行生活方式和（或）藥物干預能減少缺血性腦卒中或TIA事件，推薦HbA1c治療目標為＜7%（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。降糖方案應充分考慮患者的臨床特點和藥物的安全性，制訂個體化的血糖控制目標，要警惕低血糖事件帶來的危害（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

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  缺血性腦卒中或TIA患者在控制血糖水平的同時，還應對患者的其他危險因素進行綜合全面管理（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  （四）吸煙

  多項研究證實，吸煙［44-46］和被動吸煙（或稱二手煙）［47-49］均為首次腦卒中的明確危險因素。在我國不吸煙的女性中，發(fā)生腦卒中的風險與其丈夫吸煙所帶來的被動吸煙密切相關［50］，另一項研究顯示，中國不吸煙的女性中，被動吸煙與缺血性腦卒中和周圍動脈病的發(fā)生密切相關［48］。研究已證實，戒煙有助于腦卒中風險的下降［51-52］。關于戒煙方式的選擇，勸告、行為干預、藥物干預以及聯(lián)合干預對于吸煙者戒煙均可能是有效的［53-54］。但是，目前關于吸煙與腦卒中復發(fā)的相關性研究仍很少。心血管健康研究（Cardiovascular Health Study，CHS）發(fā)現(xiàn)，吸煙與老年人腦卒中復發(fā)風險增加顯著相關［5］。尚無臨床研究證明戒煙是否有助于腦卒中或TIA患者降低腦卒中復發(fā)風險。

  【推薦意見】

  建議有吸煙史的缺血性腦卒中或TIA患者戒煙（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。

  建議缺血性腦卒中或TIA患者避免被動吸煙，遠離吸煙場所（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  可能有效的戒煙手段包括勸告、尼古丁替代產(chǎn)品或口服戒煙藥物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  （五）睡眠呼吸暫停

  阻塞性睡眠呼吸暫停是腦卒中的危險因素［55-56］。一項薈萃分析結果顯示腦卒中或TIA患者合并睡眠呼吸暫停的比例為43%～93%，其中最常見的是阻塞性睡眠呼吸暫停［57］。腦卒中患者合并睡眠呼吸暫停的死亡率［58-59］及殘疾率均顯著增加［58，60］。因此，推薦對合并有睡眠呼吸事件的腦卒中或TIA患者進行多導睡眠圖的監(jiān)測［61］。

  治療睡眠呼吸暫停的方法首選持續(xù)正壓通氣（continuous positive airways pressure，CPAP），但是目前對于CPAP治療腦卒中后合并睡眠呼吸暫停有效性的RCT相對較少，且結論并不一致。對于腦卒中急性期使用CPAP的患者可以改善預后［62-65］，而針對亞急性期使用CPAP的效果仍存在爭議［66-68］。

  【推薦意見】

  鼓勵有條件的醫(yī)療單位對缺血性腦卒中或TIA患者進行呼吸睡眠監(jiān)測（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  使用CPAP可以改善合并睡眠呼吸暫停的腦卒中患者的預后，可考慮對這些患者進行CPAP治療（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  （六）高同型半胱氨酸血癥

  高同型半胱氨酸血癥可增加腦卒中的風險，已發(fā)表研究顯示高同型半胱氨酸血癥可使腦卒中的風險增加2倍左右［69］。

  兩項基于人群隊列研究的大樣本薈萃分析發(fā)現(xiàn)，將同型半胱氨酸降低25%可將腦卒中風險降低11%～16%［70-71］。補充葉酸超過36個月，將同型半胱氨酸降低20%，似乎可以預防腦卒中的發(fā)生。然而，針對腦卒中的二級預防進行葉酸補充的臨床試驗并沒有發(fā)現(xiàn)補充降低同型半胱氨酸的維生素可降低腦卒中的再發(fā)風險。目前缺乏大樣本量的同型半胱氨酸相關基因（MTHFR 677C→T）與卒中風險的相關研究［72］。

  心臟結局預防評估研究（Heart Outcomes Prevention Evaluation-2，HOPE-2）［73］在伴有血管疾病或糖尿病的患者中比較了降低同型半胱氨酸治療（口服維生素）與安慰劑對心腦血管事件的預防效果。入組人群包括12%的TIA或腦卒中患者。結果顯示，維生素治療沒有降低5年主要終點事件的風險（包括心血管疾病所致復合性死亡、心肌梗死和腦卒中），但能夠降低腦卒中風險。維生素預防腦卒中（Vitamin Intervention for Stroke Prevention，VISP）研究［74］將非心源性腦卒中患者隨機分組，輕度到中度高同型半胱氨酸血癥的患者接受高劑量或低劑量維生素治療2年，結果顯示，腦卒中發(fā)生風險與同型半胱氨酸的水平有關，高劑量維生素治療組同型半胱氨酸水平的平均降低幅度更大，但腦卒中發(fā)生風險卻并未下降。維生素預防腦卒中（VITAmins TO Prevent Stroke trial，VITATOPS）［75］研究同樣未能證實近期發(fā)生腦卒中或TIA患者給予維生素治療能夠預防腦卒中、心肌梗死或血管性死亡的復合終點事件。

  【推薦意見】

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  對近期發(fā)生缺血性腦卒中或TIA且血同型半胱氨酸輕度到中度增高的患者，補充葉酸、維生素B6以及維生素B12可降低同型半胱氨酸水平。尚無足夠證據(jù)支持降低同型半胱氨酸水平能夠降低腦卒中復發(fā)風險（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  二、口服抗血小板藥物在非心源性缺血性腦卒中或TIA二級預防中的應用

  研究顯示，抗血小板治療能顯著降低既往伴有缺血性腦卒中或TIA患者嚴重血管事件的發(fā)生風險（非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中和血管源性死亡）。目前循證醫(yī)學證據(jù)充分的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和雙嘧達莫復方制劑、噻氯匹定［12］。我國臨床應用較多的是阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和雙嘧達莫復方制劑、噻氯匹定抗血小板治療的證據(jù)充分，已經(jīng)得到臨床醫(yī)師的廣泛認可和熟練運用，我們將重點介紹近年來聯(lián)合抗血小板治療以及西洛他唑等新藥的相關臨床研究。

  快速評價腦卒中和TIA預防早期復發(fā)研究（Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence，F(xiàn)ASTER）［76］對發(fā)病24小時內(nèi)的TIA或輕型缺血性腦卒中患者，隨機分組后分別給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療和阿司匹林單藥治療，觀察并比較兩組患者90天的臨床預后情況，結果顯示，早期雙聯(lián)抗血小板治療降低了腦卒中復發(fā)絕對風險的趨勢，且未增加顱內(nèi)出血風險。該試驗因病例募集過慢而停止，且未能得出確定性結論。氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效（Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Treatment of High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Event，CHANCE）研究［77］在5170例伴有高復發(fā)風險急性輕型缺血性腦卒中或TIA患者中比較了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療與阿司匹林單藥的有效性與安全性，結果顯示，相對于阿司匹林單藥，雙聯(lián)抗血小板治療組90天腦卒中發(fā)生的相對風險降低32%，絕對危險度降低3.5%，且未增加出血風險。對于伴有癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的TIA和缺血性腦卒中患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單獨使用阿司匹林對于減少急性癥狀性腦動脈或頸動脈狹窄患者的栓塞研究（Clopidogrel Plus Aspirin versus Aspirin Alone for Reducing embolisation in Patients with Acute Symptomatic Cerebralor Carotid Artery Stenosis，CLAIR）［78］結果顯示，短期內(nèi)給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療較阿司匹林單獨治療可顯著減少微栓子數(shù)量，且未增加出血風險。SAMMPRIS研究中［14，79］針對伴有癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的TIA和缺血性腦卒中患者給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療持續(xù)90天，30天腦卒中或死亡的發(fā)生率為5.8%，1年時為12.2%，2年時為10.1%，3年時為14.9%，低于以往WASID［80］研究中的腦卒中發(fā)生風險（在30天和1年時腦卒中或死亡的發(fā)生率分別為10.7%和25.0%）。但是受不同的危險因素控制水平和醫(yī)療體系的限制，不同臨床試驗在不同時期進行比較有很大的局限性，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療比阿司匹林單藥治療顱內(nèi)動脈狹窄的TIA和缺血性腦卒中的療效仍需要Ⅲ期隨機平行對照試驗研究來加以證實。

  TIA或腦卒中高?；颊邞寐冗粮窭字委焺用}粥樣硬化性血栓形成研究（Management of Atherothrombosis with Clopidogd in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke，MATCH）［81］比較了在近期發(fā)生缺血性腦卒中或TIA的患者中，氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合治療與氯吡格雷單藥治療預防血管事件的有效性和安全性。與氯吡格雷單藥治療相比，聯(lián)合治療在減少缺血性事件（心肌梗死、腦梗死、血管相關死亡、因急性缺血性事件再住院）方面無顯著優(yōu)勢，但針對嚴重出血事件療效顯著增高。同樣，用于動脈粥樣硬化性血栓形成高危患者及對缺血事件的穩(wěn)定、處理和規(guī)避（Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization，Management，and Avoidance，CHARISMA）研究［82］結果顯示，在伴有心血管疾病或多種危險因素的患者中，氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合治療與阿司匹林單藥治療比較，雙抗不能減少心肌梗死、腦卒中及心血管性死亡的發(fā)生風險。在對缺血性腦卒中和TIA患者進行的一項亞組分析結果顯示［83］，與阿司匹林單藥治療相比，聯(lián)合治療的出血風險增高而未能減少缺血事件。SPS3研究［84］證實在近期發(fā)生皮質(zhì)下梗死的腦卒中患者中，長期氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合治療與阿司匹林單藥治療比較，也不能減少腦卒中的復發(fā)風險且能夠顯著增加出血風險。上述3項研究結果均提示長期應用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療在腦卒中二級預防中增加出血風險而不降低腦卒中復發(fā)風險。最新的薈萃分析［85］也指出對于缺血性腦卒中或TIA患者，1年以上雙聯(lián)抗血小板治療會增加出血風險而不能降低腦卒中復發(fā)風險。

  對于伴有癥狀性主動脈動脈粥樣硬化斑塊的缺血性腦卒中和TIA患者，主動脈弓相關腦血管病風險（Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial，ARCH）研究［86］針對伴有主動脈粥樣硬化斑塊的TIA或缺血性腦卒中動脈栓塞患者，比較了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療和華法林單獨治療對聯(lián)合血管性事件（腦梗死、心肌梗死、血管性死亡及顱內(nèi)出血）的預防作用。結果顯示，兩種治療方案中聯(lián)合血管性事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

  西洛他唑與阿司匹林對缺血性腦卒中二級預防作用的比較研究（Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention，CASISP）［87］和西洛他唑腦卒中二級預防研究（Cilostazol for prevention of secondary stroke，CSPS 2）［88］均表明，在亞洲缺血性腦卒中和TIA人群中，西洛他唑在預防血管性事件發(fā)生方面不劣于阿司匹林，且不增加出血風險，但西洛他唑組相對于阿司匹林組停藥率高，頭痛、頭暈和心動過速等不良反應發(fā)生率較阿司匹林治療組高［88］。西洛他唑在腦卒中二級預防中的作用是否優(yōu)于阿司匹林尚需要更大樣本的Ⅲ期臨床試驗加以證實。

  【推薦意見】

  對于非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預防腦卒中復發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。

  阿司匹林（50～325mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）單藥治療均可以作為首選抗血小板藥物（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。阿司匹林單藥抗血小板治療的最佳劑量為75～150mg/d。阿司匹林（25mg）+緩釋型雙嘧達莫（200mg）2次/天或西洛他唑（100mg）2次/天，均可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）?？寡“逅幬飸诨颊呶ｋU因素、費用、耐受性和其他臨床特性的基礎上進行個體化選擇（Ⅰ級推薦，C級證據(jù)）。

  對于發(fā)病在24小時內(nèi)，具有腦卒中高復發(fā)風險（**D2評分≥4分）的急性非心源性TIA或輕型缺血性腦卒中（NIHSS評分≤3分），應盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21天（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。此后阿司匹林或氯吡格雷均可作為長期二級預防一線用藥（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。

  對于發(fā)病30天內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動脈嚴重狹窄（狹窄率為70%～99%）的缺血性腦卒中或TIA患者，應盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療90天（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。此后阿司匹林或氯吡格雷均可作為長期二級預防一線用藥（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。

  對于伴有主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦抗血小板及他汀類藥物治療（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。口服抗凝藥物與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷藥物治療效果的比較尚無肯定結論（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  對于非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，不推薦常規(guī)長期應用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。

  三、心源性栓塞的抗栓治療

  （一）心房顫動

  心房顫動（atrial fibrillation）的重要并發(fā)癥是心源性腦栓塞。研究表明，心房顫動患者口服華法林抗凝治療能有效預防缺血性腦卒中［89-90］，使腦卒中發(fā)生風險下降60%以上［91］。因此，若無禁忌證，理論上所有發(fā)生過腦卒中事件的心房顫動患者都需要長期口服抗凝藥物治療，但在臨床實踐中，心房顫動患者的華法林使用卻存在嚴重不足［92-93］，我國伴有心房顫動的缺血性腦卒中患者華法林治療率僅為16.2%［94］。

  華法林在心房顫動患者腦卒中一級預防［91］及二級預防［95］中均有明確的治療價值。華法林抗凝治療的最佳劑量是維持國際標準化比值（international normalized ratio，INR）在2.0～3.0可以兼顧療效與出血風險［96］。對于接受抗凝治療仍發(fā)生缺血性腦卒中或TIA的心房顫動患者，沒有證據(jù)支持增加用藥劑量能夠預防缺血性事件。

  一項薈萃分析結果提示對于合并心房顫動的缺血性腦卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝藥物治療，阿司匹林單藥治療有效［97］。氯吡格雷聯(lián)合厄貝沙坦預防心房顫動患者發(fā)生血管事件研究（Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events，ACTIVE-A）［98］證實了不適宜抗凝治療的心房顫動患者使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的益處，但會增加出血風險。

  ACTIVE-W研究［99］證實了在心房顫動患者中，抗凝優(yōu)于雙聯(lián)抗血小板治療。歐洲房顫試驗（European Atrial Fibrillation Trial，EAFT）［95］同樣證實，對于合并心房顫動的TIA或輕型腦卒中患者，抗凝治療優(yōu)于抗血小板治療。

  新型口服抗凝藥服用方便且無須調(diào)整劑量和頻繁監(jiān)測INR值，且非瓣膜心房顫動患者獲益明確、出血風險低，因而得到近年各國指南的推薦。多項RCT研究［100-104］驗證了達比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班在心房顫動患者中預防腦卒中及栓塞事件的有效性及安全性。新型口服抗凝藥物為心房顫動患者血栓栓塞并發(fā)癥的預防提供了新的選擇，但由于在我國應用的時間和臨床經(jīng)驗有限，廣泛使用仍有困難，華法林仍然是首選的口服抗凝藥物。

  肝素急性腦栓塞中使用的研究（Heparin in Acute Embolic Stroke Trial，HAEST）［105］是唯一探討抗凝時機的RCT研究。結果顯示，無出血高危因素的患者30小時內(nèi)應用低分子肝素或阿司匹林的出血風險低［106］。EAFT研究提示發(fā)病14天內(nèi)啟動抗凝治療有效［95］。美國胸科醫(yī)學會（American College of Chest Physicians，ACCP）于2012年推薦［96］，對于非大面積腦梗死和未合并其他出血風險的心源性栓塞患者，推薦在2周內(nèi)啟動抗凝治療。對于出血風險高，栓塞面積大或血壓控制不良的患者，抗凝時間應延長到14天之后。2013年歐洲心臟節(jié)律協(xié)會非瓣膜性心房顫動患者服用新型口服抗凝劑臨床實踐指南建議，抗凝的時機要考慮腦卒中病灶大小和嚴重程度，建議TIA后1天即可抗凝；非致殘性的小面積梗死，應在3天后抗凝，中度面積梗死應在6天后使用；而大面積梗死應等待至少2～3周［106-107］。2014年加拿大心房顫動管理指南［108］強調(diào)：具有口服抗凝藥物適應癥的機械瓣膜、風濕性二尖瓣狹窄、腎小球濾過率15～30ml/（min?1.73m2）的患者應該首選華法林而非新型口服抗凝藥物。

  在我國，首發(fā)缺血性腦卒中或TIA患者心房顫動的患病率為11.45%，這一數(shù)據(jù)顯著低于國外數(shù)據(jù)（17.8%～24.6%）［109-112］，提示我國缺血性腦卒中或TIA患者心房顫動的檢出率低。在目前常規(guī)檢測手段下（常規(guī)心電圖或24小時心電監(jiān)測），約10%的缺血性腦卒中或TIA患者在住院期間檢出新發(fā)心房顫動［113］。卒中患者陣發(fā)性心房顫動監(jiān)測登記（stroke and monitoring for paf in real time，SMART）［114］采用連續(xù)30天心電監(jiān)測方法，可將心房顫動檢出率提高11%。EMBRACE（Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrilliation after a Cerebral Ischemic Event）研究［115］以常規(guī)24小時動態(tài)心電監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)心房顫動的近期隱源性缺血性腦卒中或TIA患者為研究人群，比較30天心電監(jiān)測和重復24小時動態(tài)心電監(jiān)測對陣發(fā)性心房顫動的檢出率，結果顯示，重復24小時動態(tài)心電監(jiān)測記錄中只發(fā)現(xiàn)4%的心房顫動，而在30天的心電記錄中發(fā)現(xiàn)20%。延長心電監(jiān)測時間可提高心房顫動的檢出率，這對于預防心房顫動導致的心源性栓塞意義重大。

  【推薦意見】

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  對伴有心房顫動（包括陣發(fā)性）的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦使用適當劑量的華法林口服抗凝治療，預防再發(fā)的血栓栓塞事件。華法林的目標劑量是維持INR在2.0～3.0（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。

  新型口服抗凝劑可作為華法林的替代藥物，新型口服抗凝劑包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)），選擇何種藥物應考慮個體化因素。

  伴有心房顫動的缺血性腦卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝藥物治療，推薦應用阿司匹林單藥治療（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。也可以選擇阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  伴有心房顫動的缺血性腦卒中或TIA患者，應根據(jù)缺血的嚴重程度和出血轉(zhuǎn)化的風險，選擇抗凝時機。建議出現(xiàn)神經(jīng)功能癥狀14天內(nèi)給予抗凝治療預防腦卒中復發(fā)，對于出血風險高的患者，應適當延長抗凝時機（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  缺血性腦卒中或TIA患者，盡可能接受24小時動態(tài)心電圖檢查。對于原因不明的患者，建議延長心電監(jiān)測時間，以確定有無抗凝治療指征（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  （二）其他心源性栓塞

  急性心肌梗死后缺血性腦卒中為心肌梗死的心臟外并發(fā)癥之一。大面積心肌梗死尤其是前壁心肌梗死伴心尖受累容易出現(xiàn)左心室附壁血栓，若患者出血風險較低，應考慮抗凝治療以預防血栓的發(fā)生。一旦診斷附壁血栓，需應用維生素K拮抗劑口服抗凝治療，但在已行支架置入術治療并進行雙聯(lián)抗血小板治療時，加用口服抗凝劑可增加患者的出血風險，因此在充分考慮患者意愿的情況下，抗凝加雙聯(lián)抗血小板治療僅用于ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction）出現(xiàn)體循環(huán)或靜脈血栓栓塞事件風險大于出血風險時。當需要采用三聯(lián)抗栓治療時，需控制INR范圍在2.0～2.5。

  瓣膜性心臟病（二尖瓣狹窄、二尖瓣環(huán)鈣化、二尖瓣反流，二尖瓣脫垂、主動脈瓣病變、人工心臟瓣膜、生物瓣膜）也能增加心源性栓塞導致的腦血管病事件。瓣膜性心臟病的抗栓治療對減少血栓形成具有重要意義，但同時必須考慮到其可能會增加出血風險，因此，抗栓治療需要在血栓形成和出血風險之間尋找最佳平衡點［116-118］。總之，心臟疾病導致的心源性栓塞腦卒中患者應盡早于心血管病科就診。

  【推薦意見】

  伴有急性心肌梗死的缺血性腦卒中或TIA患者，影像學檢查發(fā)現(xiàn)左室附壁血栓形成，推薦給予至少3個月的華法林口服抗凝治療（目標INR值為2.5，范圍2.0～3.0）（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。如無左室附壁血栓形成，但發(fā)現(xiàn)前壁無運動或異常運動，也應考慮給予3個月的華法林口服抗凝治療（目標INR值為2.5，范圍2.0～3.0）（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  對于有風濕性二尖瓣病變但無心房顫動及其他危險因素（如頸動脈狹窄）的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦給予華法林口服抗凝治療（目標INR值為2.5，范圍2.0～3.0）（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  對于已使用華法林抗凝治療的風濕性二尖瓣疾病患者，發(fā)生缺血性腦卒中或TIA后，不應常規(guī)聯(lián)用抗血小板治療（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。但在使用足量的華法林治療過程中仍出現(xiàn)缺血性腦卒中或TIA時，可加用阿司匹林抗血小板治療（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  不伴有心房顫動的非風濕性二尖瓣病變或其他瓣膜病變（局部主動脈弓、二尖瓣環(huán)鈣化、二尖瓣脫垂等）的缺血性腦卒中或TIA患者，可以考慮抗血小板聚集治療（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  對于植入人工心臟瓣膜的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦給予長期華法林口服抗凝治療（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  對于已經(jīng)植入人工心臟瓣膜的既往有缺血性腦卒中或TIA病史的患者，若出血風險低，可在華法林抗凝的基礎上加用阿司匹林（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  四、癥狀性大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中或TIA的非藥物治療

  （一）頸動脈顱外段狹窄

  目前，頸動脈內(nèi)膜剝脫術（carotid endarterectomy，CEA）和頸動脈支架置入術（carotid artery stenting，CAS）已成為癥狀性頸動脈狹窄除內(nèi)科藥物治療外的主要治療手段。

  北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除術研究（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）［119］、歐洲頸動脈手術試驗（European Carotid Surgery Trial，ECST）［120］以及退伍軍人合作研究（Veterans Affairs Cooperative Study Program）［121］3項研究結果顯示，對于重度頸動脈狹窄（狹窄程度70%～99%）患者，CEA聯(lián)合藥物治療在預防致殘性腦卒中復發(fā)或死亡風險優(yōu)于單純藥物治療，而對于中度頸動脈狹窄（狹窄程度50%～69%）患者，可權衡手術利弊后考慮施行CEA；對于輕度頸動脈狹窄（狹窄程度＜50%）患者，手術風險大于獲益。上述3項研究結果的薈萃分析顯示，對于頸內(nèi)動脈顱外段近全狹窄（＞99%）或閉塞的患者，CEA遠期療效不佳［122］。治療時機方面，上述3項研究結果表明，腦卒中復發(fā)多發(fā)生于首次缺血事件后2周內(nèi)。對NASCET及ECST研究結果的進一步分析發(fā)現(xiàn)，在急性輕型腦卒中或TIA發(fā)病后2周內(nèi)早期施行CEA能夠顯著降低發(fā)病30天內(nèi)的腦卒中風險及死亡率［123］，因此如無手術禁忌，應盡早施行CEA。患者性別、年齡及伴發(fā)疾病等因素可能會影響CEA的手術風險，部分RCT亞組分析提示男性、年齡＞70歲的患者可能從CEA中有更多獲益［124-126］。手術技術水平是圍術期腦卒中事件發(fā)生的重要因素，現(xiàn)有的大樣本研究報道圍術期死亡和卒中復發(fā)率約為6%［127］，考慮到麻醉及圍術期管理水平的提高，因此，美國腦卒中協(xié)會建議由圍術期死亡和卒中復發(fā)率＜6%的醫(yī)療中心及術者開展CEA［128］。

  CAS已經(jīng)成為除CEA以外，治療顱外頸動脈狹窄的另一種重要治療方法，在頸動脈狹窄腦卒中二級預防研究中，將CAS與CEA進行了多項對比研究，目前以頸動脈血管形成動脈內(nèi)膜切除術與支架試驗對比研究（Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial，REST）為代表的幾項大型研究結果證實［125，129-132］，圍術期30天內(nèi)任何腦卒中和術后同側(cè)腦卒中發(fā)生率在CAS組（5.5％）稍高于CEA組（3.2%），但CEA組心肌梗死的發(fā)生率（2.3%）高于CAS組（1.0%），但兩者差異無統(tǒng)計學意義，中長期的隨訪顯示經(jīng)這兩種方法治療后，腦卒中發(fā)生率也無明顯差異。說明CAS對頸動脈狹窄的治療仍是可供選擇的一種方法，CEA和CAS不是相互排斥的關系，應是相互補充的關系。

  【推薦意見】

  對于近期發(fā)生TIA或6個月內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中合并同側(cè)頸動脈顱外段嚴重狹窄（70%～99%）的患者，如果預計圍術期死亡和卒中復發(fā)率＜6%，推薦進行CEA或CAS治療（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。CEA或CAS的選擇應依據(jù)患者個體化情況（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  對于近期發(fā)生TIA或6個月內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中合并同側(cè)頸動脈顱外段中度狹窄（50%～69%）的患者，如果預計圍術期死亡和卒中復發(fā)率＜6%，推薦進行CEA或CAS治療（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。CEA或CAS的選擇應依據(jù)患者個體化情況（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  頸動脈顱外段狹窄程度＜50%時，不推薦行CEA或CAS治療（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。

  當缺血性腦卒中或TIA患者有行CEA或CAS的治療指征時，如果無早期再通禁忌證，應在2周內(nèi)進行手術（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  （二）顱外椎動脈狹窄

  雖然有樣本量較小的研究報道了手術治療椎動脈疾病長期隨訪效果良好［133］，但目前尚無后循環(huán)疾病手術治療的相關RCT，手術治療椎動脈阻塞性疾病并未在臨床上廣泛推廣。隨著血管內(nèi)治療技術的蓬勃發(fā)展，手術治療現(xiàn)在已被血管內(nèi)治療所取代，但目前仍然沒有相關RCT證實血管內(nèi)治療優(yōu)于藥物規(guī)范治療。在一篇椎動脈近端狹窄的綜述中指出，血管內(nèi)治療死亡風險為0.3%，圍術期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥風險為5.5%，在14.2個月的隨訪期內(nèi)，后循環(huán)腦卒中率為0.7%。平均12個月后，26%的患者發(fā)生了再狹窄，但是并不始終伴有癥狀復發(fā)［134］。椎動脈近端狹窄支架置入有很高的操作成功率，手術難度并不高于其他部位，其特殊之處是比較高的再狹窄率。

  【推薦意見】

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  癥狀性顱外椎動脈粥樣硬化狹窄患者，內(nèi)科藥物治療無效時，可選擇支架置入術作為內(nèi)科藥物治療輔助技術手段（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。

  （三）鎖骨下動脈狹窄和頭臂干狹窄

  動脈粥樣硬化多累及鎖骨下動脈和頭臂干，嚴重狹窄可引發(fā)一系列臨床癥狀（如上肢缺血或鎖骨下動脈盜血綜合征等）。對有癥狀的患者應該考慮通過血管內(nèi)技術或者外科手術進行鎖骨下動脈血運重建。研究表明，手術治療鎖骨下動脈或頭臂干狹窄的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率很低，且能夠保持良好的長期血管通暢［135-136］。也可采用球囊成形術、斑塊旋切和支架置入治療鎖骨下動脈狹窄，但目前沒有RCT對上述方法與外科血運重建方法進行比較。在鎖骨下動脈和頭臂干阻塞性疾病的治療中，血管內(nèi)支架術成為開胸外科手術的一種替代選擇。多項研究報道證實，進行鎖骨下動脈和頭臂干的血管成形術和支架置入術的技術成功率和安全性很高，但是尚缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)［134，137-141］。

  【推薦意見】

  鎖骨下動脈狹窄或閉塞引起后循環(huán)缺血癥狀（鎖骨下動脈竊血綜合征）的缺血性腦卒中或TIA患者，如果標準內(nèi)科藥物治療無效，且無手術禁忌，可行支架置入術或外科手術治療（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。

  頸總動脈或者頭臂干病變導致的TIA和缺血性腦卒中患者，內(nèi)科藥物治療無效，且無手術禁忌，可行支架置入術或外科手術治療（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。

  （四）顱內(nèi)動脈狹窄

  顱內(nèi)動脈粥樣硬化是最常見的腦卒中病因之一，且與腦卒中再發(fā)高風險相關［142］。介入治療是癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化病變的治療手段之一。雖然國內(nèi)、外部分小樣本研究顯示了顱內(nèi)動脈支架治療缺血性腦卒中或TIA具有一定的效果［143-151］，但均非隨機對照試驗。SAMMPRIS研究［14］比較了單純強化內(nèi)科藥物治療和顱內(nèi)動脈支架治療聯(lián)合強化內(nèi)科藥物治療在癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者中腦卒中再發(fā)的預防作用，結果顯示，顱內(nèi)動脈支架治療后30天內(nèi)主要終點事件發(fā)生率較高（14.7%），而單純藥物治療組發(fā)生率低（5.8%），且支架治療組的終點事件發(fā)生率明顯高于此前的登記試驗。我國一項基于中國人群的癥狀性大腦中動脈狹窄患者的RCT結果顯示，血管內(nèi)治療聯(lián)合藥物治療組與單純藥物治療組相比，雖然沒有明顯的優(yōu)勢（兩組30天及1年終點事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義），但具有同樣的安全性［152］。目前支架治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄仍存在爭議，需要更多的臨床試驗加以證實。

  【推薦意見】

  對于癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄≥70%的缺血性腦卒中或TIA患者，在標準內(nèi)科藥物治療無效的情況下，可選擇血管內(nèi)介入治療作為內(nèi)科藥物治療的輔助技術手段，但患者的選擇應嚴格和慎重（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。

  五、其他特殊情況下腦卒中患者的治療

  （一）動脈夾層

  頸動脈和椎動脈夾層是較為常見的缺血性腦卒中病因。頸動脈夾層占缺血性腦卒中病因構成的2%。約15%的青年腦卒中患者是由頸動脈夾層引起的。頸動脈夾層可在沒有任何前驅(qū)癥狀的情況下自發(fā)出現(xiàn)；一些輕微創(chuàng)傷例如頸部的過伸或過屈、脊椎**、咳嗽、嘔吐均有可能導致頸動脈夾層。內(nèi)膜下夾層通常導致血管狹窄，外膜下夾層則會導致動脈瘤樣改變。動脈夾層導致缺血性腦卒中的主要機制是早期血栓栓塞，少數(shù)為低灌注。夾層動脈瘤引起腦卒中或動脈破裂的風險較低。頸動脈和椎動脈夾層常可隨時間延長而愈合。觀察性研究顯示，抗血小板和抗凝治療的腦卒中復發(fā)風險相似［153］。

  【推薦意見】

  顱外頸動脈或椎動脈夾層的缺血性腦卒中或TIA患者，至少進行3～6個月的抗凝或抗血小板治療（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  有顱外頸動脈或椎動脈夾層的缺血性腦卒中或TIA患者，使用最佳藥物治療但仍出現(xiàn)明確的復發(fā)腦缺血事件，可以考慮支架置入術（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。

  顱外頸動脈或椎動脈夾層的缺血性腦卒中或TIA患者，如果不具有血管內(nèi)治療指征或血管內(nèi)治療失敗，可考慮外科手術治療（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。

  （二）卵圓孔未閉

  卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）可見于15%～25%的成年人中，與青年人的隱源性腦卒中密切相關。有PFO的隱源性腦卒中患者，腦血管事件發(fā)生率為2.53/100人年［154］。PICSS研究（Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke Study）報道在630例患者中，華法林治療組患者的2年事件發(fā)生率為16.5%，阿司匹林組為13.2%；在隱源性腦卒中亞組，華法林治療組的2年事件發(fā)生率為9.5%，阿司匹林組為17.9%。但該項研究缺乏足夠的統(tǒng)計效力［155］。

  【推薦意見】

  伴有PFO的缺血性腦卒中或TIA患者，如無法接受抗凝治療，可予抗血小板治療（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。

  PFO伴有靜脈源性栓塞的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦抗凝治療（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）；當存在抗凝禁忌時，可考慮放置下腔靜脈過濾器（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  PFO不伴深靜脈血栓的缺血性腦卒中或TIA患者，不建議行PFO封堵術（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。PFO伴有深靜脈血栓的缺血性腦卒中或TIA患者，可考慮PFO封堵術（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  （三）未破裂動脈瘤

  未破裂動脈瘤的總體破裂風險每年為0.05%～2.00%。日本的一項觀察性研究顯示，374例缺血性腦卒中患者中，MRA檢查發(fā)現(xiàn)3.5%有未破裂動脈瘤，這一比例與健康對照組差異無統(tǒng)計學意義，隨訪3個月未觀察到動脈瘤破裂［156］。韓國的一項觀察性研究顯示，314例缺血性腦卒中患者中，DSA檢查發(fā)現(xiàn)6.1%～6.6%的患者有未破裂動脈瘤。女性、高齡患者相對多發(fā)。這些患者接受抗栓治療，隨訪2年未觀察到動脈瘤破裂，有動脈瘤患者與無動脈瘤患者的臨床結局無明顯差異［157］。

  【推薦意見】

  伴有小的未破裂動脈瘤（直徑＜10mm）的缺血性腦卒中或TIA患者，抗血小板治療可能是安全的（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。

  （四）煙霧病

  煙霧病好發(fā)于青少年，女性多見，男女比例為1∶（1.8～1.9）。約10%的患者有家族史。登記研究顯示，在首次發(fā)作中，TIA占44%，缺血性腦卒中占17%，出血性腦卒中占19%［158］。青少年患者以缺血型表現(xiàn)多見。出血型所占比例隨年齡增長而增高。多項研究結果顯示，直接或間接再血管化手術可以減少腦卒中的復發(fā)風險、提高生活能力、改善長期預后［159-162］。

  【推薦意見】

  l

  煙霧病患者發(fā)生缺血性腦卒中或TIA時，應首先考慮顱內(nèi)外血管重建手術治療。不能接受手術治療者，建議口服抗血小板治療。長期服用抗血小板藥物或服用兩種及以上抗血小板藥物會增加出血風險（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。

  （五）顱內(nèi)出血后抗栓藥物的使用

  有關顱內(nèi)出血急性期后抗栓藥物的使用研究，大多是小規(guī)模的觀察性研究。加拿大的觀察性隊列研究顯示，服用華法林期間發(fā)生顱內(nèi)出血者，在院內(nèi)重啟華法林治療后，1年內(nèi)有2.5%復發(fā)顱內(nèi)出血。這一比例并不高于未服用華法林者自發(fā)性腦出血后1年內(nèi)的再出血比例（2.1%～3.7%）［163］。中國的一項研究表明，顱內(nèi)出血后服用阿司匹林的患者，其顱內(nèi)出血的年復發(fā)率與未服用阿司匹林的顱內(nèi)出血者相當，而血管事件發(fā)生率減少50%［164］。缺血性腦卒中出血轉(zhuǎn)化患者多數(shù)無癥狀或癥狀輕微，小樣本研究顯示繼續(xù)抗栓治療安全可靠［165］。

  【推薦意見】

  抗栓治療相關顱內(nèi)出血發(fā)生后，應評估患者的抗栓風險及效益，選擇是否繼續(xù)抗栓治療（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  在急性腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血或硬膜下血腫后，患者如需恢復或啟動抗栓治療，建議在發(fā)病1周后開始（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  對于出血性腦梗死患者，根據(jù)具體臨床情況和潛在的抗凝治療指征，可以考慮繼續(xù)進行抗栓治療（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。

  六、指南指導的二級預防藥物依從性

  各國指南均指出，腦卒中或TIA患者規(guī)范的二級預防藥物治療能夠顯著降低腦卒中復發(fā)風險、改善臨床預后，但是患者是否具有良好的藥物依從性是能否持續(xù)二級預防的關鍵。影響依從性的因素主要包括醫(yī)師因素、患者因素以及醫(yī)療體系因素［166］。國內(nèi)外觀察性研究顯示，具有良好的藥物依從性的缺血性腦卒中或TIA患者，臨床預后更好［167-170］。研究數(shù)據(jù)顯示，缺血性腦卒中或TIA患者出院后二級預防用藥的依從性隨著時間的延長而逐漸下降［167-168，171］。我國CNSR數(shù)據(jù)庫顯示，我國出院3個月后的缺血性腦卒中和TIA患者，僅有63.6%的患者持續(xù)服用所有出院時開具的腦卒中二級預防用藥。針對于此，我國啟動了中國缺血性腦卒中二級預防標準化治療（Standard Medical Management in Secondary Prevention of Ischemic Stroke in China，SMART）研究［172］，雖然在缺血性腦卒中二級預防標準化治療系統(tǒng)下僅有限地改善了藥物依從性，且并未改善患者的臨床預后，但是該研究為我國腦卒中患者的二級預防止療探索提供了新的道路。

  【推薦意見】

  缺血性腦卒中或TIA患者二級預防的藥物依從性影響腦卒中患者的臨床預后（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

  醫(yī)師因素、患者因素以及醫(yī)療體系因素均影響患者的二級預防藥物依從性（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。

  規(guī)范的二級預防流程，可能會提高二級預防藥物的實施率（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。

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  王擁軍簡介
  主任醫(yī)師、教授、博士研究生導師，北京天壇醫(yī)院副院長、神經(jīng)內(nèi)科主任，北京市腦血管病搶救治療中心主任，中國卒中中心培訓中心主任。中華醫(yī)學會北京分會神經(jīng)科委員；北京神經(jīng)科學學會理事；北京神經(jīng)病學學術沙龍主席；《世界醫(yī)學雜志》執(zhí)行主編；《腦血管疾病雜志》副主編；《中華內(nèi)科雜志》、《中華老年心腦血管病雜志》、《中國臨床神經(jīng)科學》、《中國綜合臨床醫(yī)學》、《中國全科醫(yī)學雜志》、《國外醫(yī)學腦血管病分冊》等多種期刊編委；美國心臟病學會中風專家委員會(AHA Stroke Council)委員；美國**卒中學會(National Stroke Association)委員。