衛(wèi)計委中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科  彭丹濤

    阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD）的發(fā)病機制十分復(fù)雜，半個世紀(jì)以來，隨著對AD研究的深入，有關(guān)AD診斷及治療指南得到不斷修改完善，但迄今其治療仍是難點。目前國際新近AD治療指南主要包括2010年由歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟（EFNS）發(fā)布的阿爾茨海默病診療指南、2008年由美國醫(yī)師學(xué)會（ACP）和美國家庭醫(yī)師協(xié)會（AAFP）發(fā)布的癡呆最新藥物治療臨床操作指南以及2007年由美國精神病學(xué)會（APA）發(fā)布的阿爾茨海默病及其他癡呆診療指南。該文就有關(guān)AD的新近治療指南做一解析，以便指導(dǎo)臨床規(guī)范治療，減少不合理用藥，讓患者最大程度獲益。

    一、AD認知癥狀的治療

    抗AD一線治療藥物  EFNS及APA指南均一致推薦FDA批準(zhǔn)的乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI,如多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏）及谷氨酸N-甲基-口天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑（美金剛）為AD的一線治療藥物，無論是從其病理機制還是臨床大量的研究均驗證了其療效的有效性和安全性。AChEIs治療輕度、中度AD患者的認知和非認知癥狀有效（Level A），也有研究支持AChEIs用于重度AD患者的治療。美金剛治療中、重度AD患者認知和非認知癥狀有效（Level A），非認知癥狀（激越、妄想）的治療效果優(yōu)于其他癥狀（Level B），指南指出美金剛也可用于輕度AD患者的治療。

    聯(lián)合用藥獲益更大  2008年ACP和AAFP的指南明確指出，雖然目前的治療藥物能有效控制病情的進展，但很難讓患者及家屬感覺到癥狀的顯著改善。EFNS及APA指南指出，聯(lián)合AChEI和美金剛治療比單獨應(yīng)用AChEI更有效，兩者聯(lián)合有相互增效的作用。有研究結(jié)果顯示，2種AChEIs適當(dāng)劑量的聯(lián)合應(yīng)用也較單獨使用1種AChEI療效更好。

    向患者交代藥物治療的受益期望  目前臨床面臨的問題在于，醫(yī)生未與患者和家屬詳盡探討患者的受益限于延緩疾病的發(fā)展或輕度好轉(zhuǎn)，目前尚不能完全逆轉(zhuǎn)或治愈疾病，致使許多患者在用藥2——3個月后因感覺不到治療效果而停藥，以致疾病逐漸加重。因此臨床醫(yī)生應(yīng)向患者及家屬交代藥物治療的受益期望，以確保長期治療。

    注意藥物的不良反應(yīng)  APA指南提醒醫(yī)生應(yīng)用AChEI時，由于乙酰膽堿（ACh）外周M受體有降低血壓、減慢心律、增加腺體分泌等作用，患有病竇綜合征或嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、急性胃炎、胃潰瘍、嚴(yán)重哮喘或慢性阻塞性肺病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。使用ACh產(chǎn)生的一些較輕微的不良反應(yīng)，如頭暈、惡心等在用藥2——4 d后會逐漸減輕，如患者能忍受用藥開始幾天的不適，則隨后的治療可能無不適癥狀。

    堅持隨訪并對療效進行評估  EFNS指南建議，應(yīng)至少每3——6個月隨訪1次，對治療進行評估，如使用簡易智能狀態(tài)檢查表（MMSE），以根據(jù)評估結(jié)果調(diào)整藥物的劑量及治療方案，確保療效的有效性。

    二、AD精神行為異常癥狀的處理

    非藥物治療精神行為異常癥狀（BPSD）  EFNS及APA指南建議針對AD患者BPSD尋找誘因，如是否有生活、環(huán)境及軀體的不適，糾正其潛在的病因，采取非藥物管理（Level C）。

    選擇性5-羥色胺（5一HT）重攝取抑制劑（SSRIs）而非三環(huán)類抗抑郁藥治療AD伴發(fā)的抑郁、焦慮等BPSD（Level B）   SSRIs類藥物能補充AD病理所致的5-HT降低，改善抑郁相關(guān)的神經(jīng)精神癥狀，如攻擊、焦慮、情感淡漠和精神病癥，傳統(tǒng)三環(huán)類抗抑郁藥（如阿米替林、丙咪嗪）有抗膽堿能不良反應(yīng)，應(yīng)該避免使用。

    抗精神病藥僅用于AD患者AChEIs治療或非藥物管理無效的中重度BPSD治療（Level A）  抗精神病藥物能控制AD患者的BPSD,但其不良反應(yīng)大，應(yīng)在不得不應(yīng)用時少量短期使用，非典型抗精神病藥如阿立哌唑、喹硫平、奧氮平和利哌酮的不良反應(yīng)包括：增加死亡風(fēng)險、心腦血管意外、遲發(fā)性運動障礙、體重增加、糖尿病、過度鎮(zhèn)靜、意識模糊和認知功能的惡化，因此，必須謹(jǐn)慎使用這類藥物，應(yīng)予最低有效劑量，還應(yīng)告知患者和家屬抗精神病藥潛在的效益和風(fēng)險，特別是死亡的風(fēng)險。沒有證據(jù)表明傳統(tǒng)抗精神病藥在中風(fēng)或死亡危險上比非典型抗精神病藥更加安全，傳統(tǒng)藥物缺乏確定的證據(jù)而且不良反應(yīng)更大（Level B）。

    苯二氮卓類藥可能對AD患者的焦慮癥狀有一定作用  APA指南認為，苯二氮卓類藥比抗精神病藥有更多的不良反應(yīng)和更少的益處，只偶爾用于有些激惹或焦慮較突出的患者，應(yīng)該避免長期使用，苯二氮卓類藥物的不良反應(yīng)包括過度鎮(zhèn)靜、增加跌倒、呼吸抑制、認知功能惡化、譫妄及增加情緒低落的風(fēng)險，勞拉西泮和奧沙西泮沒有活性代謝產(chǎn)物，其作用優(yōu)于半衰期較長的藥物（**或**），而短效藥物更易出現(xiàn)跌倒和髖關(guān)節(jié)骨折，苯二氮卓類藥物依賴也是一個值得關(guān)注的風(fēng)險。

    應(yīng)用情感穩(wěn)定劑  APA指南指出，使用低劑量的卡馬西平對AD激惹癥狀患者有中度受益，卡馬西平?jīng)]有被推薦為癡呆患者激惹癥狀的常規(guī)藥物，使用抗精神病藥物無效時，可以考慮使用卡馬西平、丙戊酸鹽。EFNS指南認為，卡馬西平可能對攻擊性行為有幫助，但多數(shù)丙戊酸試驗結(jié)果陰性。該文作者在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，某些AD患者有顳葉癲癇發(fā)作，臨床表現(xiàn)為精神行為癥狀，顳葉癲癇易被誤診為AD的精神癥狀，卡馬西平對某些患者可能是因抗顳葉癲癇而控制了精神行為異常，而對另一些患者是能有效地控制非顳葉癲癇所致的AD精神行為癥狀。

    睡眠障礙的治療  指南認為，包括曲唑酮、唑吡坦或**等非苯二氮卓類藥物治療AD患者睡眠障礙療效的數(shù)據(jù)很少，可結(jié)合患者的臨床效果個體化治療。而苯二氮卓類藥物因其不良反應(yīng)不推薦使用或僅短期使用。苯海拉明因其抗膽堿能作用不推薦使用。不應(yīng)該只為治療睡眠障礙而使用抗精神病藥。

    三、其他輔助手段

    非甾體類抗炎藥（NSAIDs）  如阿司匹林不用于AD的治療（Level A），但可用于伴有其他適應(yīng)癥的AD患者（如預(yù)防心血管事件）。AD患者老年斑周圍有明顯的免疫炎性反應(yīng)，如T淋巴細胞浸潤，細胞因子、補體及與免疫反應(yīng)相關(guān)蛋白的存在，而在年齡相匹配的健康對照組中則未發(fā)現(xiàn)此種現(xiàn)象。APA指南指出，單獨應(yīng)用NSAIDs,如阿司匹林，其臨床研究未顯示其有治療AD的依據(jù)，但在控制AD的危險因素，如高血壓、高脂血癥、腦卒中時，建議應(yīng)用阿司匹林。

    抗氧化劑單獨使用無治療AD的有效依據(jù)  氧化應(yīng)激反應(yīng)增加β淀粉樣蛋白（Aβ）神經(jīng)毒性作用，抗氧化劑可以保護神經(jīng)元免受Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用。如銀杏葉制劑、維生素E和司來吉蘭，各指南指出，尚無依據(jù)顯示抗氧化劑單獨使用能使AD患者獲益，目前對維生素E臨床試驗安全性的Meta分析發(fā)現(xiàn)，其具有劑量依賴性死亡率的風(fēng)險，建議維生素E不應(yīng)用于AD的治療（Level A）。

    促智藥物治療AD的有效性和安全性還不確定（Level A）  促智藥物有腦代謝活化劑（甲磺酰麥角堿混合物，如雙氫麥角堿、尼麥角林等）及吡咯烷酮衍生物（吡拉西坦、茴拉西坦、奈非西坦、奧拉西坦）。麥角堿類通過增強腦細胞的新陳代謝增加腦細胞攝氧和葡萄糖的作用，營養(yǎng)神經(jīng)細胞促進神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，從而改善認知功能。吡咯烷酮衍生物能增加腦代謝功能，其主要機制是作用于神經(jīng)傳遞中的突觸前膜離子通道。通過增強神經(jīng)細胞的電位依賴性鈣通道的電流，增強了鈣離子的攝入，從而促進神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。各指南未推薦此類藥物常規(guī)使用，但指南亦指出，因其有效性和安全性還不確定，臨床醫(yī)生常用于有選擇的患者或輔助性治療。

    改善腦血液循環(huán)藥物的輔助治療  AD患者腦中存在明顯的腦血管淀粉樣變（CAA）及腦動脈粥樣硬化，可使腦血管狹窄及腦組織缺血，正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（PET）及單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（SPECT）驗證了AD患者腦血流灌注減少現(xiàn)象，雖然各指南均未涉及中醫(yī)領(lǐng)域，但目前我國中醫(yī)界對中醫(yī)藥治療AD正在進行大量研究，改善腦血液循環(huán)，從機制上可減少繼發(fā)性腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)細胞功能損害，其確切結(jié)果尚需臨床驗證研究。

    輕度到中度AD患者可使用認知**或康復(fù)治療（好的實踐參考）  專業(yè)性認知康復(fù)治療可提高患者的功能并減少照料的需求（Level B），指南建議應(yīng)輔以康復(fù)治療，包括（1）**導(dǎo)向療法，如***活動、藝術(shù)療法、音樂療法和寵物療法。（2）情感導(dǎo)向療法，即予支持性心理治療，以幫助緩解患者早期的功能喪失。（3）回憶性治療，對改善情緒和行為癥狀有研究支持。（4）認知導(dǎo)向療法，如針對特殊認知缺陷的本體定位、認知再訓(xùn)練和技能訓(xùn)練，但尚不能讓患者持久受益。

    四、AD患者的全面管理帶來更大臨床受益

    在探討圍繞AD的機制及臨床癥狀的指南治療原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合長期治療經(jīng)驗，對AD患者實行全面管理可以給患者帶來更大獲益。針對疾病多靶點機制的全面治療可使患者長期保持病情穩(wěn)定或輕度好轉(zhuǎn)，通過對癡呆庫200多例堅持隨訪2——3年以上患者進行總結(jié)分析顯示，應(yīng)用多靶點全面治療的AD患者，在MMSE隨訪評測中，顯示病情基本穩(wěn)定。未能堅持全面治療或停止治療的患者，如失訪半年或1年又因病情加重而復(fù)診時，則其MMSE評分顯著下降。

    多靶點全面治療包括：（1）盡量聯(lián)合應(yīng)用一線抗癡呆藥物：AChEI和美金剛；（2）對AD精神行為癥狀患者，如抑郁、淡漠、焦慮、煩躁、退縮等應(yīng)用SSRI類藥物，對在應(yīng)用一線治療及SSRI藥物基礎(chǔ)上，仍出現(xiàn)精神癥狀帶來痛苦者，可短期、小劑量應(yīng)用抗非典型精神病藥，效果差者可試用卡馬西平，對在此基礎(chǔ)上仍有睡眠障礙者可應(yīng)用非苯二氮卓類睡眠藥物或短期應(yīng)用苯二氮卓類；（3）控制危險因素：包括血壓（高/低）、血脂、血糖、腦缺血及營養(yǎng)狀態(tài)等；（4）教育看護者掌握護理及康復(fù)原則和方法；（5）在前4個方面均做到的基礎(chǔ)上，結(jié)合個體化患者病情及經(jīng)濟承受能力可輔以各機制靶點藥物，如抗氧化劑、抗免疫炎性制劑及促智劑，但此類藥物不應(yīng)單獨應(yīng)用，以免因單獨用藥而產(chǎn)生療效不佳情況。

    來源：中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志2014年9月第21卷第5期