1996 年，美國全國多發(fā)性硬化協(xié)會（US National Mul-tiple Sclerosis Society,NMSS）的臨床試驗建議委員會（Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclero-Sis）根據(jù)對多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）專家的調(diào)查問卷確立了 MS 基于病程的臨床分型，旨在明確自然史和人口學(xué)研究的亞組定義、促進(jìn)臨床試驗受試者的均質(zhì)化納入以及在醫(yī)生和 MS 患者之間的明確交流，確定了復(fù)發(fā)緩解型（RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型（SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS）和進(jìn)展復(fù)發(fā)型（PRMS）四種類型，并給出了良性和惡性 MS 的定義。

    該分型很快進(jìn)入臨床實踐并列入幾乎所有臨床試驗的納入標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)發(fā)和進(jìn)展是其基礎(chǔ)，但實際上兩者很難明確區(qū)分?；诋?dāng)時的條件，僅用了臨床特點來進(jìn)行分型，且并未對“復(fù)發(fā)（relapse）”做出明確定義。近年來隨著影像學(xué)和生物標(biāo)志物研究的進(jìn)展以及對 MS 的炎性反應(yīng)和變性反應(yīng)過程越來越明晰，對這些分型的重新認(rèn)識提上了議事日程。

    2010 年 3 月，多發(fā)性硬化診治中心聯(lián)合會（Consorti-um of Multiple Sclerosis Centers,CMSC）召開了一個會議，并基于 Lincoln 等的修訂分型提出了一個修改建議，引入了“亞臨床復(fù)發(fā)”這一分型并對原來的臨床分型進(jìn)行有無疾病活動性的區(qū)分。1996 版的執(zhí)筆者 Lublin 參加了會議。

    會議達(dá)成共識：（1）應(yīng)該根據(jù)增強(qiáng)的 Tl 新病變、明確的 T2 新病變或原有 T2 病變擴(kuò)大來區(qū)分是否存在活動性炎性反應(yīng)，來補(bǔ)充臨床分型的不足。（2）應(yīng)該對 MS 的病程有更加嚴(yán)格的定義和分類。這次會議是 2013 版修訂前的一次熱身。

    2011 年 NMSS 和歐洲 MS 治療和研究委員會（theEuropean Committee for Treatment and Research in MS）聯(lián)合組成的專家委員會并邀請 MS 表型分組（the MS Phe-notype Group）的專家一起，通過工作組方式開始重新考慮 1996 版分型。2012-10 召開會議討論后提出下列建議：

    （1）保留 1996 年分型描述的基本內(nèi)容，并進(jìn)一步闡明：臨床分型要以臨床作為基礎(chǔ)，基于現(xiàn)況和病史資料，且分型是動態(tài)的，可以轉(zhuǎn)化，如 RR 型轉(zhuǎn)化成 SP 型。

    （2）增加新的分型：臨床孤立綜合征 （CIS） 作為新的分型：由于臨床研究發(fā)現(xiàn) CIS 患者具有 MS 的高風(fēng)險且 CIS 患者的臨床試驗證實藥物治療能夠延緩 CIS 發(fā)展成確診的 MS,故增加此分型。影像孤立綜合征 （RIS） 尚未成為新的分型但正在評價中：由于影像學(xué)不具有特異性且缺乏脫髓鞘的臨床證據(jù)，故不納入新的分型，還需要進(jìn)一步前瞻性地對高風(fēng)險（無癥狀性脊髓病變、增強(qiáng)病變或腦脊液指標(biāo)陽性）患者進(jìn)行評價。

    （3）SPMS 的確切定義仍有困難：一般依靠病史回顧來確定該分型，還缺乏 RRMS 轉(zhuǎn)化成 SPMS 時間點的 f 臨床、影像學(xué)、免疫學(xué)或病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，需要自然史研究和臨床試驗資料形成數(shù)學(xué)模型來確定。

    （4） PPMS 仍作為一個分型：雖然臨床、影像學(xué)和遺傳學(xué)資料提示 PPMS 和 SPMS 的差異是相對的而非絕對的，但因缺乏進(jìn)展期前的復(fù)發(fā)過程，目前仍然列為一個分型。

    （5）基本 MS 分型的修正：原來復(fù)發(fā)型和進(jìn)展型的分類無法充分反應(yīng)疾病的現(xiàn)況，引入疾病活動性 （disease ac-tivity） 和疾病進(jìn)展 （disease progression） 兩個術(shù)語可以補(bǔ)充基本分型狀態(tài)下的詳細(xì)狀況，更好反應(yīng)與 MS 的病理學(xué)（炎性反應(yīng)和變性反應(yīng)）相關(guān)的臨床狀態(tài)，有助于預(yù)后評價、治療決策和臨床試驗的分層。

    （6）活動性評價：建議對復(fù)發(fā)型 MS 至少每年通過臨床和腦影像學(xué)評價 1 次疾病活動性，對進(jìn)展型 MS 的隨訪間隔尚無共識；由于脊髓和腦病變活動性關(guān)系密切但單獨脊髓影像學(xué)隨訪的價值尚無充分研究，故除了有脊髓受累的臨床表現(xiàn)，無需脊髓影像學(xué)評價；評價的間隔可以根據(jù)具體情況縮短，但要注意隨訪中 MRI 圖像的前后可比性；在設(shè)定時間段內(nèi)無隨訪者為“無法確定活動性”;納入活動性術(shù)語后，PRMS 分型（即有活動性的 PPMS）即可取消。

    （7）持續(xù)性還是確證的惡化：由于“持續(xù)性（sustained）”的意義是永久性，且可能存在擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）持續(xù)性惡化但 EDSS 中不同功能系統(tǒng)中一些惡化而另一些改善的情況，因此該術(shù)語可能造成歧義，建議使用“確證的（confirmed）”殘疾累積這個術(shù)語來評價殘疾進(jìn)展，定義為 EDSS 惡化持續(xù)超過幾個月，而無需考慮受累功能系統(tǒng)；更加嚴(yán)格的定義要求確證同一功能系統(tǒng)的功能惡化。

    （8）進(jìn)一步澄清疾病進(jìn)展和殘疾進(jìn)展：這些術(shù)語被原來描述因多次發(fā)作、嚴(yán)重發(fā)作恢復(fù)差或進(jìn)入疾病進(jìn)展階段所致的惡化，建議對加重使用“惡化（worsening）”這個術(shù)語，尤其是在復(fù)發(fā)期，而“進(jìn)展（progression）”這個術(shù)語僅用于 MS 進(jìn)展階段，無論是否還有疾病活動性。

    （9）如何發(fā)現(xiàn)活動性和進(jìn)展：除了上述臨床和影像學(xué)（增強(qiáng)病變和 T2 病變）表現(xiàn)外，患者報告的結(jié)局（patient-reported outcomes,PRO）、MRI 的其他指標(biāo)（如腦容積、Tl 黑洞、磁化傳遞成像和彌散張量成像）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、血液和腦脊液標(biāo)志物以及電生理檢查尚無足夠證據(jù)有助于評價疾病活動性和進(jìn)展而無法作為分型依據(jù)。

    （10）良性和惡性 MS: 并非分型，而是對嚴(yán)重程度與時間關(guān)系的一個提示，通常需要回顧性明確（尤其是良性類型），且嚴(yán)重程度和疾病活動性在 MS 具有顯著的改變和不可預(yù)測性，故這兩個術(shù)語應(yīng)該謹(jǐn)慎使用。

    會議形成規(guī)范了基于臨床資料分型修訂版的術(shù)語，并以流程圖（圖 1 和 2）的方式描述了分型過程。新的分型采用了表型（phenotype）的術(shù)語，表明新的分型較之前的臨床分型更加關(guān)注疾病炎性反應(yīng)和變性反應(yīng)的病理學(xué)實質(zhì)，將為 MS 的臨床、影像學(xué)、電生理、免疫學(xué)和遺傳學(xué)研究以及臨床試驗奠定更加可靠的基礎(chǔ)。
 

    2013 版分型中使用的術(shù)語：

    （1）活動性疾?。╝ctive disease）：①臨床：復(fù)發(fā)，在無發(fā)熱或感染的情況下急性或亞急性起病的 1 次發(fā)作，出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙或原有神經(jīng)功能障礙加重，全部或部分恢復(fù)，和/或②影像學(xué)（MRI）：出現(xiàn)增強(qiáng)的 Tl 低信號病變或者新的或明確增大的 T2 高信號病變。

    （2）進(jìn)展性疾?。╬rogressive disease）：①臨床：有客觀記錄的穩(wěn)定增加的神經(jīng)功能障礙/殘疾，沒有明確的恢復(fù)（可有波動和穩(wěn)定期）。②影像學(xué)（MRI）：反應(yīng)進(jìn)展的影像學(xué)指標(biāo)尚未確立或標(biāo)準(zhǔn)化，還無法用來描述單個患者的分型；正在評價的指標(biāo)包括 T1 低信號病變的數(shù)量和容積的增加、腦容積的減少以及磁化傳遞成像和彌散張量成像的改變。

    （3）惡化性疾?。╳orsening disease）：有記錄的因復(fù)發(fā)或進(jìn)展性疾病所致的神經(jīng)功能障礙/殘疾增加，疾病進(jìn)展（disease progression）這個術(shù)語僅用于 MS 進(jìn)展期。

    （4）確證的進(jìn)展或惡化（confirmed progression orworsening）：在預(yù)設(shè)的時間間隔（如 3、6 或 12 個月）確證神經(jīng)功能障礙增加；由于神經(jīng)功能障礙仍然可能改善（尤其在復(fù)發(fā)性疾?。?，即使 6 或 12 個月時進(jìn)展能夠確證，仍然建議不用持續(xù)性（sustained）這個術(shù)語。

    本文摘自《中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志》2014 年 7 月第 21 卷第 4 期

    作者：李海峰