約翰霍普金斯醫(yī)學院威爾默眼科研究所的 Arevalo 教授回顧匯總近年糖尿病性黃斑水腫治療模式的改變，并將相關研究結(jié)果在 2014 年 11 月刊的 Curr Opin Ophthalmol 上與大家分享。

    引言

    2013 年數(shù)據(jù)估計，全球近 38200 萬人罹患糖尿病，據(jù)保守估計到 2035 年患糖尿病的人數(shù)會翻倍。糖尿病視網(wǎng)膜病變則是工作人群中視力下降的首要原因。此綜述的目的便在于回顧糖皮質(zhì)激素、抗 VEGF 及聯(lián)合療法治療糖尿病黃斑水腫（DME）相關研究的結(jié)果及其發(fā)現(xiàn)。

    抗 VEGF 藥物的地位

    VEGF 為 DME 發(fā)病的關鍵因子，有研究檢測玻璃體及前房的 VEGF 水平，發(fā)現(xiàn) VEGF 水平與 DME 嚴重程度相關。激光光凝為 DME 的傳統(tǒng)標準療法，但是近期的臨床研究發(fā)現(xiàn)已 VEGF 為靶向的雷珠單抗治療在保護、改善視力方面優(yōu)于傳統(tǒng)標準療法。

    我們可以通過前房水檢測 VEGF 水平，一方面因為前房可操作性強，另一方面前房與玻璃體內(nèi)的 VEGF 水平高度相關。Muether 等進行了一項非隨機前瞻性臨床研究以評估接受雷珠單抗治療 DME 患者前房水內(nèi) VEGF 水平，并研究了 VEGF 受阻滯的時長。研究共納入 17 例 17 眼 DME,收集雷珠單抗玻璃體腔注射前的前房水共 110 份。其中 VEGF-A 通過 Luminex 多通道磁珠分析。

    所有患者在注射雷珠單抗后 VEGF 完全被抑制平均約為 33.7 天，基線及再次注射雷珠單抗前 VEGF 的水平?jīng)]有顯著差異。Muether 等人認為每月注射雷珠單抗可以實現(xiàn) DME 患者 VEGF 的完全抑制。而不同患者間的長期穩(wěn)定性及抑制時間的差異也提示我們：有些患者予以個體化方案可獲益更多。

    一項名為 RESTORE 的 12 個月臨床 III 期隨機多中心研究對 345 名 DME 患者進行研究，單獨予以雷珠單抗或聯(lián)合激光治療均優(yōu)于僅激光治療，前二者 1 月至 12 個月時最佳矯正視力（BCVA）較基線水平均明顯改善。

    Lang 等進行一項長達 24 個月、開放性、多中心 IIIb 擴大研究，以評估 0.5mg 雷珠單抗治療 DME 2 年間的安全性及有效性。RESTORE 的延展研究為雷珠單抗治療 DME 的安全性及有效性提供了長期證據(jù)。92% 研究對象（220 人）完成長達 24 個月的隨訪，2 年期間最常發(fā)生的眼部嚴重不良事件及負性事件分別為白內(nèi)障（2.1%）及眼痛（14.6%）。

    所有參加延展研究的對象中，第二年有 4 人報告死亡，但是與研究藥物及手術操作均無任何相關性。治療 12 個月時的平均 BCVA 改善、中央視網(wǎng)膜厚度（CMT）降低、國家眼科研究所視覺功能問卷 -25（NEI VFQ-25）評分改善。并均可維持到 24 個月，而單獨雷珠單抗治療者第一年注射 3.9 次，雷珠單抗聯(lián)合激光治療則為 3.5 次。

    在核心研究中僅予以激光治療者，第二年平均予以 4.1 次雷珠單抗注射，12 個月至 24 個月時平均 BCVA、CMT、NEI VFQ-25 評分均顯著改善。

    RIDE、RISE 為 III 期、多中心、隨機臨床研究，共納入 759 名 DME 導致視力下降的患者，其目的在于評估玻璃體腔雷珠單抗注射的有效性和安全性。

    Brown 等進行了 III 期隨機多中心雙盲長達 3 年的臨床研究，其中 2 年為空白注射對照。研究發(fā)現(xiàn)雷珠單抗組 24 個月時的視力療效可維持至 36 個月；36 個月時視力較基線水平改善不少于 15 個字母者，空白 /0.5mg、0.3mg 及 0.5mg 雷珠單抗治療組分別為 19.2%、36.8%、40.2%（RIDE）。而在 RISE 研究中則分別為 22.0%、51.2%、41.6%.

    19.7% 的 0.5mg 雷珠單抗治療的患者發(fā)生與潛在全身性 VEGF 抑制相關的嚴重不良事件，0.3mg 雷珠單抗治療組則為 16.8%.作者們得出結(jié)論：雷珠單抗治療 24 個月時視力顯著改善、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改善可維持至 36 個月時。開始予以空白注射而后予以雷珠單抗注射的患者視力改善不如開始就予以雷珠單抗者明顯。

    關于貝伐單抗治療 DME 的臨床研究較少，與雷珠單抗相比入選的患者也相對少。提及此話題，BOLT 的研究者按照雷珠單抗療效測量標準及預測因子對貝伐單抗治療 DME 的療效進行分析測量。

    Sivaprasad 等進行隨機前瞻性研究，對玻璃體腔注射貝伐單抗治療的 DME 的結(jié)構(gòu)及功能改變進行長達 24 個月的觀察，其中貝伐單抗注射組 34 人完成長達 24 個月的隨訪。研究發(fā)現(xiàn) DME 貝伐單抗治療后的 BCVA 及 CMT 改變與雷珠單抗治療者旗鼓相當。

    然而對研究進一步深入分析發(fā)現(xiàn)，盡管予以強化的貝伐單抗注射治療基線時 CMT≥400μm 者治療 12 個月、24 個月時黃斑區(qū)厚度仍較基線 CMT<400μm 者為厚，治療 24 個月時兩組患者達到“干”黃斑的比例為治療 12 個月時的近兩倍。

    Sivaprasad 等還進行了另一項隨機前瞻性研究，以評估影響 DME 貝伐單抗注射次數(shù)的因素，并對 12 個月、24 個月時影響貝伐單抗注射次數(shù)的影響因素進一步分析發(fā)現(xiàn)，基線視力較好的 DME 眼較少出現(xiàn)持續(xù)水腫，并且第二年復發(fā)次數(shù)也較少；所有基線時存在視網(wǎng)膜下積液的 DME 眼 24 個月時均存在持續(xù)的黃斑水腫。

    作者們得出結(jié)論治療 4 個月時黃斑水腫消退的情況可用于評估患者的長期預后，予以貝伐單抗持續(xù)治療 12 個月時約 20% 存在持續(xù)水腫的 DME 可實現(xiàn)“干”黃斑狀態(tài)，24 個月時 50% 視力改善多于 15 個字母，這就提示我們 4 個月抑或 12 個月時仍存在黃斑水腫不適合作為停止治療的標準。

    關于 DME 的抗 VEGF 治療，Nepomuceno 等進行隨機前瞻性研究評估貝伐單抗、雷珠單抗治療 DME 的視力及視網(wǎng)膜斷層掃描（OCT）的改變。此研究中 45 名患者（60 眼）完成 48 周隨訪，兩組視力均明顯改善，但是 8 周時、32 周時雷珠單抗治療組的 BCVA 改善優(yōu)于貝伐單抗。

    與基線水平 CMT 相比，所有復查時間點兩組 CMT 均有所降低，兩組間 CMT 降低幅度無明顯差異；貝伐單抗治療組注射次數(shù)（9.84 次）高于雷珠單抗（7.67 次）。因此，作者們認為，經(jīng)過 1 年的觀察，玻璃體腔注射貝伐單抗與雷珠單抗對 DME 患者 CMT 的效果相當，有些觀察時間點注射雷珠單抗者 BCVA 改善更多，貝伐單抗需要注射的次數(shù)則較多。

    此期間發(fā)表的研究結(jié)果提示：就 DME 治療后視力、解剖效果而言，雷珠單抗較貝伐單抗有效。然而，需要進一步研究以明確貝伐單抗對 DME 視網(wǎng)膜厚度的影響和改變。

    玻璃體腔注射雷珠單抗或曲安奈德可降低糖尿病視網(wǎng)膜病變惡化風險

    有研究提示抗 VEGF 治療可短時間內(nèi)逆轉(zhuǎn)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）。糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究網(wǎng)（DRCR.net）報道其研究結(jié)果，Ip 等也支持雷珠單抗可降低糖尿病視網(wǎng)膜病變惡化的累積概率。

    Bressler 等對視網(wǎng)膜病變惡化進行深入分析，發(fā)現(xiàn)基線時無 PDR 者，3 年累積視網(wǎng)膜病變惡化的可能為 23%（空白注射 + 視網(wǎng)膜激光）、18%（雷珠單抗 + 視網(wǎng)膜激光）、7%（雷珠單抗 + 推遲激光）、37%（曲安奈德 + 視網(wǎng)膜激光）?；€時就存在 PDR 者，3 年累積視網(wǎng)膜病變惡化的可能則分別為 40%、21%、18%、12%.

    研究者認為，不論是否有 PDR,玻璃體腔注射雷珠單抗似乎可降低病變惡化的風險，而玻璃體腔注射曲安奈德則可降低 PDR 惡化的風險。研究結(jié)果提示：使用這些藥物來預防糖尿病視網(wǎng)膜病變惡化或可行。

    鑒于此類研究多為探索性研究、玻璃體腔注射后眼內(nèi)炎的風險、玻璃體腔注射曲安奈德可致白內(nèi)障或青光眼的事實，不論是否存在 PDR,目前尚無法證實這些治療措施可以降低視網(wǎng)膜病變惡化率。

    視網(wǎng)膜光凝、緩釋物植入及聯(lián)合療法治療 DME

    局部 / 格柵光凝是最近抗 VEGF 療法出現(xiàn)前 DME 的標準治療方法。與貝伐單抗、阿柏西普小型隨機研究的結(jié)果相同，玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合即刻或推遲的局部 / 格柵激光的視力預后好于空白注射聯(lián)合局部 / 格柵激光。但是在某些醫(yī)療環(huán)境下，視網(wǎng)膜光凝仍是治療 DME 的標準模式。

    Bressler 等對比、評估 2 項隨機研究中空白注射 + 即刻激光、雷珠單抗 + 即刻激光或僅即刻激光 3 組視力、OCT 參數(shù)的改變，對進行單一或選擇性綠光、黃光光凝眼亞組分析，1 年及 2 年時各波長激光亞組間無明顯差別。

    炎癥在 DME 發(fā)病機制中有重要作用。血 - 視網(wǎng)膜屏障破壞會導致白細胞聚集、黏附于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮（白細胞瘀滯）。并表達炎癥因子。鑒于糖皮質(zhì)激素可阻滯白細胞瘀滯，抑制前列腺素、前炎癥因子、VEGF 表達，并可強化血管緊密連接的障礙功能，因此激素可用于治療 DME.

    Callanan 等進行長達 12 個月的隨機、對照、多中心、雙盲、平行組臨床研究，以評估 0.7mg **緩釋玻璃體腔植入物（DEX）聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝與僅激光治療彌漫性 DME 的效果。經(jīng)血管造影明確的彌漫性 DME 者，觀察 9 個月內(nèi)所有時間點 DEX 植**合光凝治療（7.9 個字母）的 BCVA 改善均優(yōu)于僅視網(wǎng)膜光凝者（2.3 個字母）。

    整 12 個月治療期間，造影上 DEX 植入物聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝者彌漫性血管滲漏面積明顯較單純激光者減少為多。而聯(lián)合治療組的眼壓升高則更為常見。研究者認為，12 個月時兩組間沒有明顯差異。

    盡管如此，直至 9 個月內(nèi)每個時間點 DEX 植**合光凝治療視力提高均較單純激光組明顯，如若按照曲線下面積評估彌漫性 DME 治療效果，則在整個觀察期間 DEX 聯(lián)合光凝治療者均好于單純光凝者。

    總而言之，該研究的結(jié)果表明，彌漫性 DME 者 DEX 緩釋植入物聯(lián)合激光治療可降低血管滲漏、視網(wǎng)膜水腫，改善視力方面均優(yōu)于單純激光治療，盡管 12 個月時兩組間差異便不十分顯著。其他研究則證明 6 個月內(nèi)需要再次重復治療。

    白內(nèi)障術后 DME

    既往關于糖尿病患者行囊內(nèi)或囊外白內(nèi)障摘除手術的研究均提示，白內(nèi)障手術是發(fā)生黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病變加重的危險因素，盡管這些研究在 OCT 進入大家眼簾前完成。然而，其他研究則提示，術前存在 DME 并非為術后出現(xiàn) DME 的必需。

    DRCR.net 開展一項觀察性研究，用 OCT 評估、觀察術前無中心凹受累的黃斑水腫者白內(nèi)障術后黃斑受累黃斑水腫的發(fā)生情況。Baker 等對 293 名存在糖尿病視網(wǎng)膜病變但術前 OCT 檢查無中心凹受累的糖尿病患者，白內(nèi)障術后 16 周時出現(xiàn)累及中心凹的黃斑水腫情況進行多中心、前瞻性觀察。

    研究對象中 44% 有 DME 治療史。術后 16 周時，17 眼術前無 DME 者術后亦無中心凹受累的黃斑水腫發(fā)生，97 眼無中心凹受累黃斑水腫者中 10% 出現(xiàn)中心凹受累的黃斑水腫，147 眼術前可疑存在中心凹受累黃斑水腫者中最終 12% 進展，出現(xiàn)中心凹受累的黃斑水腫。既往存在 DME 治療史與術后發(fā)生中心凹受累黃斑水腫存在明顯相關性。

    研究者最終得出結(jié)論，認為術前存在糖尿病視網(wǎng)膜病變無中心凹受累的 DME、白內(nèi)障術前存在無中心凹受累黃斑水腫者或既往有 DME 治療史均可能增加白內(nèi)障術后 16 周時發(fā)生中心凹受累黃斑水腫的風險。

    Patel 等報道糖尿病患者白內(nèi)障術后第 1 天前房水的 VEGF 飆升，術后 1 月時恢復正常。這些發(fā)現(xiàn)提醒我們，抗 VEGF 藥物可用于預防糖尿病視網(wǎng)膜病變的白內(nèi)障患者出現(xiàn)術后 DME（PME）。

    Chae 等則進行一項隨機、對照臨床研究觀察，白內(nèi)障術后玻璃體腔注射雷珠單抗是否可預防既往糖尿病視網(wǎng)膜病變穩(wěn)定且無明顯黃斑水腫的患者出現(xiàn) PME 的情況。

    與雷珠單抗治療組相比，空白組 1 周及 1 月時 CMT 顯然較基線水平為厚；所有觀察時間點整個黃斑容積均有所增加；術后 1 月時 PME 的發(fā)生率較高；6 個月內(nèi) BCVA 改善情況較差。研究者們總結(jié)，糖尿病視網(wǎng)膜病變穩(wěn)定而無明顯黃斑水腫的患者在白內(nèi)障手術時予以玻璃體腔雷珠單抗注射可預防術后黃斑水腫加重，并在不影響安全的情況下改善最終視功能預后。

    綜之，白內(nèi)障術前有 DME 治療史和 / 或 DME 為白內(nèi)障術后 16 周發(fā)生中心凹受累黃斑水腫的危險因素，而白內(nèi)障手術時予以玻璃體腔雷珠單抗注射則可有效的預防糖尿病視網(wǎng)膜病變穩(wěn)定的白內(nèi)障患者出現(xiàn)術后黃斑水腫。

    結(jié)論

    過去的 5 年內(nèi)，玻璃體腔注射激素、抗 VEGF 藥物已經(jīng)成為治療 DME 的臨床措施，幾則近期的隨機臨床研究也顯示雷珠單抗較局部 / 格柵光凝有效。

    引起 DME 的原因多種多樣，對 DME 發(fā)病機制研究的重要進步及其發(fā)生的分子機制會引領臨床新的 DME 治療措施出現(xiàn)。此外，目前還有一些新的有前景的藥物目前正在進行臨床研究評估、研究新的分子靶點。

    鑒于 DME 發(fā)生中有許多細胞因子參與，因此針對多靶點的聯(lián)合療法可能會施展其協(xié)同效用，療效不錯。目前就伴有或不伴有玻璃體后脫離或牽拉的 DME 予以玻璃體切割治療的證據(jù)尚不十分明確，而玻璃體酶解可為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑水腫的替代選擇，并或可降低控制 DME 所需抗 VEGF 的注射次數(shù)。