人的一生，無(wú)論大病小病都離不開(kāi)藥物，到了老年，疾病纏身，吃的藥就更多了。合理用藥可以解除病痛，緩解癥狀，改善精神、體力、食欲、睡眠等不適，提高帶病生存的生活質(zhì)量。不恰當(dāng)?shù)挠盟?，?huì)給服藥者帶來(lái)各種不良反應(yīng)、器官損傷，甚至危及生命。
 
    當(dāng)醫(yī)生給患者開(kāi)藥不對(duì)癥、劑量不恰當(dāng)、或療程過(guò)長(zhǎng)，或用法不正確，或患者未按照醫(yī)囑正確用藥，都可能出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，導(dǎo)致相應(yīng)組織臟器的損傷和功能異常。

    因此，我們每一名醫(yī)生在為患者開(kāi)處方時(shí)，要有的放矢，既要充分了解藥物的治療作用，更要詳細(xì)了解其不良反應(yīng)，還要知道患者的肝腎功能及個(gè)體狀況，盡可能發(fā)揮藥物的最大治療作用，減少和避免毒副反應(yīng)的發(fā)生。

    一、藥物誘發(fā)腎臟損傷的機(jī)制

    人們都知道腎臟是人體重要的排泄器官，但同時(shí)也是藥物代謝的主要器官之一。大多數(shù)藥物都要經(jīng)肝臟代謝后從腎臟排泄，當(dāng)肝功能異常時(shí)，藥物從腎臟代謝的負(fù)擔(dān)顯著加大。

    部分藥物只在腎臟代謝和排泄，因此，某些藥物在腎臟聚集的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血中的藥物濃度。當(dāng)腎功能不全時(shí)，藥物從腎臟排泄減慢，容易導(dǎo)致血中藥物濃度增高，從而發(fā)生全身不良反應(yīng)的幾率增加，或藥物在腎臟組織中蓄積、沉淀，導(dǎo)致腎臟組織本身的損傷。

    藥物相關(guān)性腎毒性占社區(qū)和住院獲得性急性腎損傷的18～27%。發(fā)生腎臟毒性的主要機(jī)制是：（1）藥物對(duì)腎小管上皮細(xì)胞和腎間質(zhì)的直接損傷作用，導(dǎo)致急性腎小管壞死和急性或慢性間質(zhì)性腎炎；（2）藥物在腎臟沉積堵塞腎小管、導(dǎo)致腎內(nèi)梗阻；（3）藥物發(fā)生的免疫反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致腎臟損傷，可引起腎小球疾病和急性間質(zhì)性腎炎；（4）藥物對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響，引起腎前性急性腎衰竭；（5）藥物的間接作用損傷腎臟。

    二、導(dǎo)致腎臟損傷的常見(jiàn)藥物

    明確具有腎臟毒性的藥物有氨基糖苷類(lèi)、兩性霉素B、多肽類(lèi)（萬(wàn)古霉素、多粘菌素類(lèi)）抗生素，它可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞；磺胺類(lèi)抗生素、無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷（靜脈用）、甲氨喋呤等易形成結(jié)晶，增加腎臟結(jié)石的形成；

    抗腫瘤藥物大劑量應(yīng)用時(shí)，細(xì)胞破壞產(chǎn)生大量尿酸鹽形成結(jié)晶，致腎小管阻塞；β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)）因過(guò)敏反應(yīng)或免疫反應(yīng)致腎臟損害；利福平、丙基硫氧嘧啶、肼苯達(dá)嗪等可導(dǎo)致類(lèi)似血管炎表現(xiàn)，形成新月體腎炎。

    其他藥物如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、非甾體抗炎藥可通過(guò)影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)導(dǎo)致腎臟損傷。

    此外造影劑、甘露醇等可因高滲透性損傷腎臟；鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素、他克莫司等）、絲裂霉素、5- 氟尿嘧啶、口服避孕藥等可致微血管病性腎損害、類(lèi)似溶血尿毒綜合征表現(xiàn)；H2 受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑可以引起急性間質(zhì)性腎炎。

    還有一些藥物可引起電解質(zhì)紊亂進(jìn)一步導(dǎo)致腎損傷，如大劑量青霉素鈉鹽可致高鈉血癥；大劑量袢利尿劑可致低鈉、低鉀血癥；慶大霉素、二性霉素B，可致低鎂血癥；二性霉素B，可致高血氯、低血鉀、代謝性酸中毒、腎小管酸中毒；

    大劑量維生素D可致高鈣血癥、腎臟鈣化；過(guò)量使用二磷酸果糖可致嚴(yán)重的高磷血癥、急性腎衰竭；異煙肼過(guò)量和雙胍類(lèi)降糖藥的不恰當(dāng)應(yīng)用可致乳酸性酸中毒和急性腎損傷。

    三、發(fā)生藥物性腎損傷的易感因素

   （1）當(dāng)患者處于低血壓、低血容量、脫水狀態(tài)時(shí)，如果患者并存糖尿病腎病、中度及嚴(yán)重的腎動(dòng)脈狹窄、已有腎功能不全時(shí)，此時(shí)的腎臟血流灌注差，血流緩慢，藥物在腎臟的濃度相對(duì)較高，代謝延緩，因而對(duì)藥物的毒副作用敏感，此時(shí)應(yīng)用有明確腎毒性藥物，如果不調(diào)整劑量，發(fā)生腎臟損傷的幾率極大。如果患者伴有肝功能損害，則更增加了藥物在腎臟代謝的負(fù)擔(dān)。

    （2）在患者已經(jīng)存在腎功能不全的情況下，應(yīng)用主要在腎臟代謝的藥物時(shí)，如果不根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)功能調(diào)整劑量，就極有可能發(fā)生藥物的緩慢蓄積，血藥濃度的升高，導(dǎo)致各種不良反應(yīng)的發(fā)生率增多。

    （3）老年患者各個(gè)器官功能都處于儲(chǔ)備功能減退狀態(tài)，即表面上看似乎功能都是正常的，但在各種應(yīng)激狀態(tài)下，如炎癥、手術(shù)、脫水、使用多種藥物等相關(guān)因素的打擊下，就表現(xiàn)出來(lái)各個(gè)系統(tǒng)的功能異常，很容易發(fā)生急性腎損傷或急性腎衰竭。

     我們常常說(shuō)老年人存在著隱蔽性腎功能不全，意思是我們常用來(lái)衡量腎功能的指標(biāo)血清肌酐表面看仍處在正常值范圍內(nèi)，但實(shí)際上，他們的真實(shí)腎小球?yàn)V過(guò)功能已經(jīng)僅相當(dāng)于正常人的30%~40%，隨著年齡的增長(zhǎng)，尤其80 歲以上的老年人，腎小球?yàn)V過(guò)率多在20~30 ml/min。

     由于血清肌酐含量是與機(jī)體內(nèi)肌肉容積和肌肉的代謝顯著相關(guān)，在老年患者，活動(dòng)減少，肌肉萎縮、肌肉代謝減慢，進(jìn)食少，因而血清肌酐產(chǎn)生少，升高幅度小，所以血清肌酐不一定代表老年人的真實(shí)腎小球的濾過(guò)功能，而應(yīng)該以肌酐清除率或腎小球?yàn)V過(guò)率來(lái)衡量老年患者的腎臟功能，并根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率來(lái)調(diào)整藥物的劑量。
因此，對(duì)于高危患者（低血容量、低血壓、嚴(yán)重感染）、老年人、已有慢性腎臟病患者，醫(yī)師用藥一定要全面考慮，首先根據(jù)患者的具體情況（全身狀況及腎臟功能），選擇恰當(dāng)?shù)乃幬铮m當(dāng)?shù)膭┝亢陀盟庨g隔時(shí)間，以及藥物的療程。

     而不是一種藥物、一套劑量方案，應(yīng)用于任何人。要做到個(gè)體化用藥，就要隨時(shí)查閱藥物手冊(cè)和說(shuō)明書(shū)，仔細(xì)了解藥物在體內(nèi)的代謝特點(diǎn)、在肝腎功能不全時(shí)的用藥劑量、藥物的相互作用和毒副反應(yīng)，從而真正做到有目的、個(gè)體化的用藥，以減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。
四、藥物性腎臟損傷的臨床表現(xiàn)

    在應(yīng)用有腎臟毒性的藥物時(shí)、同樣的劑量和療程用于青年人和老年人，會(huì)出現(xiàn)不同的結(jié)果，尤其是75 歲以上的老年患者。

    早期患者大多無(wú)不適主訴，只在密切監(jiān)測(cè)尿常規(guī)時(shí)發(fā)現(xiàn)有一過(guò)性尿檢異常，如蛋白尿和/ 或血尿，或尿中腎小管上皮細(xì)胞、小圓形細(xì)胞增多，如果及時(shí)停藥，異常的尿液化驗(yàn)可在數(shù)日恢復(fù)正常。

    如果繼續(xù)應(yīng)用該藥，可逐漸出現(xiàn)血清肌酐、尿素升高，血尿酸降低，腎小管性蛋白尿增多，尿酶排泄增多，嚴(yán)重者將導(dǎo)致急性腎損傷、急性腎衰竭。有些患者可以出現(xiàn)少尿，甚至無(wú)尿，可伴有惡心、食欲不振等不適。

    還有一些藥物不引起少尿或無(wú)尿，稱(chēng)為非少尿性腎損傷。此種狀況如果不密切監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和腎功能的變化，不容易早期發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)性腎損傷，如含有馬兜鈴酸的中草藥或中成藥，早期僅可能出現(xiàn)夜尿增多，無(wú)水腫、無(wú)不適，尿蛋白微量，很容易被忽視。

    當(dāng)病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)惡心、食欲減退等消化道癥狀，或表現(xiàn)為乏力，輕度貧血，體力下降，精神不集中等，這時(shí)候往往肌酐已經(jīng)顯著升高了，腎臟病變已經(jīng)到了較為嚴(yán)重的階段。近幾年的臨床研究發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)尿中的中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、腎損傷分子-1、白介素-18 等生物標(biāo)志物可以更早期發(fā)現(xiàn)腎損傷和腎小管壞死。
五、早期發(fā)現(xiàn)藥物性腎損傷

    無(wú)論應(yīng)用有無(wú)腎臟毒性的藥物，首先在用藥前應(yīng)了解患者的腎臟情況，應(yīng)進(jìn)行尿常規(guī)和腎功能的檢查（尤其是老年患者）。有條件的單位應(yīng)進(jìn)行尿酶、尿滲透壓、尿小分子蛋白（α1 微球蛋白、β2微球蛋白）、新的尿液生物學(xué)標(biāo)志物如尿NGAL、尿Kim-1、尿IL-18 等的檢測(cè)，以早期發(fā)現(xiàn)腎損傷。

    在應(yīng)用有明確腎毒性的藥物過(guò)程中，注意記錄每日尿量，定期監(jiān)測(cè)尿常規(guī)（每2～3 日一次）。用藥后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清肌酐、尿素、尿酸、電解質(zhì)的變化。

    目前許多國(guó)家制定了預(yù)防造影劑腎損害的指南或?qū)＜夜沧R(shí)，對(duì)于高?；颊邞?yīng)用造影劑前后要給予靜脈補(bǔ)液（生理鹽水或等張?zhí)妓釟溻c1.5%），術(shù)后24、48 h 監(jiān)測(cè)尿常規(guī)、血清肌酐等相關(guān)指標(biāo)。六、預(yù)防藥物性腎臟損傷許多藥物性腎臟損傷是醫(yī)源性的。

    由于醫(yī)生對(duì)所使用藥物的毒副作用認(rèn)識(shí)不足，或沒(méi)有做到個(gè)體化的用藥、或聯(lián)合多種藥物所致。要在臨床中減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，首先要讓臨床醫(yī)生做到熟知藥物的特性，隨時(shí)查看藥物手冊(cè)或藥品說(shuō)明書(shū)，重點(diǎn)掌握藥物的不良反應(yīng)、藥物之間的相互作用，藥物的劑量和用法，特別是在腎功能不全時(shí)的藥物劑量和間隔時(shí)間。

    做到對(duì)該藥物心中有數(shù)，了如指掌，嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)癥。其次要知道患者的目前狀況，腎功能（應(yīng)重視腎小球?yàn)V過(guò)率，而不僅僅是血清肌酐）、肝功能、有無(wú)脫水、營(yíng)養(yǎng)不良、低血壓、嚴(yán)重感染、有無(wú)合用利尿劑、鎮(zhèn)痛劑等藥物。

    只有對(duì)藥物、病人都了解的情況下用藥才會(huì)相對(duì)安全，即使當(dāng)病人已經(jīng)存在腎功能不全、必須應(yīng)用有明確腎毒性的藥物時(shí)，我們應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)的劑量、用法、療程用藥，盡量減少合并用藥，通常可以避免腎損傷的發(fā)生和減少腎功能不全的加重。有研究顯示己酮可可堿有保護(hù)腎臟，減輕藥物性腎損傷的作用。

    對(duì)于內(nèi)科醫(yī)生而言，藥物是治療病人的重要***之一，因此應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)癥，了解其不良反應(yīng)和毒副作用，避免發(fā)生藥物相關(guān)的腎臟損傷，從而降低醫(yī)源性急性腎損傷導(dǎo)致的住院日延長(zhǎng)、住院費(fèi)用增加、死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加。欲達(dá)此目標(biāo)需要我們臨床醫(yī)師共同努力，提高認(rèn)識(shí)，重視合理用藥，加強(qiáng)防止藥物不良反應(yīng)知識(shí)的學(xué)習(xí)。

    相關(guān)閱讀
    國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)腎損傷血清候選標(biāo)志物
    瑞舒伐他汀能顯著降低造影劑誘發(fā)的急性腎損傷
    高劑量瑞舒伐他汀可預(yù)防造影劑誘發(fā)的急性腎損傷