急性腎損傷（AKI）是一種涉及多學科的臨床常見危重病，由多種病因造成腎功能在短期內急性減退。急性腎小管壞死（ATN）是最常見的AKI,為不同原因（如缺血、藥物、毒素等）導致的腎小管上皮損傷，亦為狹義的AKI.
 

    以往認為AKI是一個自愈性疾病，近年來的研究顯示，AKI 可導致腎臟不完全修復、持續(xù)慢性炎癥和進展性纖維化，從而導致慢性的器官功能喪失。

    不同研究報道，約30%--70%的AKI 存活病例進展為慢性腎臟?。–KD），約17%的AKI患者1 年內進展至終末期腎臟?。‥SRD）。其中，重度損傷、持續(xù)存在的致病因素，以及反復發(fā)生損傷是AKI進展至CKD的臨床高危因素。

    長期以來AKI臨床始終沿襲支持對癥的治療原則，靜待腎臟病變自身的轉歸，迄今為止尚無任何有效治療措施可以減輕組織損傷、促進修復、防止慢性纖維化的發(fā)生。AKI 時組織損傷和修復的相關機制已經成為國際腎臟病界的研究熱點，旨在尋找治療靶點以改善發(fā)生AKI的腎功能預后。

    一、急性腎損傷的組織損傷機制

    （一）腎小管上皮損傷

    腎小管上皮細胞是AKI 的主要受損細胞。在缺血、毒素等損傷下，腎小管上皮細胞發(fā)生變性、凋亡、壞死、脫落。腎小管基底膜成為管腔內濾出液與管周間質之間的唯一屏障。

    通透性的增加導致腎小球濾過液的回滲。脫落的腎小管上皮細胞碎片結合Tamm-Horsfall 蛋白和纖粘連蛋白，形成管型堵塞管腔，增加管腔內壓力，并且從尿中排出，從而成為人類AKI 的尿檢特征之一。

    損傷的腎小管上皮通過釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）， 白細胞介素-8（IL-8）， IL-6, IL-1β、轉化生長因子β（TGF-β），活化T 細胞表達與分泌調節(jié)因子（RANTES） 等炎癥和趨化因子參與炎癥細胞的趨化與活化過程，導致炎癥反應加重。

    此外，腎小管上皮細胞還可表達天然免疫反應受體（TLR-2和TLR-4）、 補體，以及補體受體和共**分子，進一步調節(jié)T 淋巴細胞的活化。敲除TLR4 或TLR2 基因在小鼠急性缺血/ 再灌注或毒性腎損傷模型中具有顯著的保護作用。

    在產生和釋放炎性介質并促進炎癥反應之外，腎小管上皮細胞還可以表達主要組織相容性復合體II（majorhistocompatibility complex class II, MHC II）分子從而向T- 淋巴細胞呈遞抗原，或者通過表達共**分子如B7-1 和 B7-2 與T- 淋巴細胞表面CD28相作用，促進后者細胞因子的釋放。

    （二）微血管內皮損傷

    在AKI的損傷性病變中，一個非常重要卻往往被忽略的環(huán)節(jié)即為腎小管周圍微血管（PTC）內皮的損傷。AKI時，急性缺血/ 再灌注、各種毒素以及炎癥性損傷均會導致腎小管間質的微血管內皮功能以及結構受損，通過以下機制加重微環(huán)境的缺血以及炎癥反應：產生血管收縮/ 舒張因子失衡致使局部血流量減少；

    表達趨化分子、粘附分子增加，引起白細胞粘附和聚集，微血栓形成，進一步減少血流量，并促進局部發(fā)生炎癥反應；內皮表面多糖蛋白復合物（glycocalyx）丟失、細胞骨架肌動蛋白結構破壞、細胞間連接毀損，微血管通透性增加，液體外滲致腎間質水腫和加重炎癥反應。

    在AKI 的人類腎活檢組織或動物模型的腎組織中，電子顯微鏡下可以觀察到PTC內皮細胞腫脹、胞漿內空泡形成、細胞損傷后的基底膜反應性增生、毛細管腔內炎癥細胞的粘附、聚集以及穿越。

    （三）免疫炎癥反應介導組織損傷

    AKI 的免疫炎癥反應由天然免疫和獲得性免疫反應共同參與，二者在組織損傷與修復過程中均具有雙刃劍效應，其復雜的調控網絡遠未闡明。

    天然免疫反應系統(tǒng)包括中性粒細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞和自然殺傷T細胞。在AKI 發(fā)生組織損傷時，腎小管上皮細胞發(fā)生損傷、壞死，釋放大量促炎癥因子，同時血管內皮受損，通透性增加，天然免疫反應的效應細胞以非抗原特異性的形式迅速趨化并遷移至損傷局部，吞噬壞死細胞，清除內源性抗原。

    然而，在此過程中炎癥效應細胞進一步活化，釋放大量炎性介質，導致炎癥反應放大以及腎小管上皮細胞進一步損傷和增殖受抑。因此，在AKI的急性細胞損傷階段，天然免疫炎癥反應成為重要的致病機制之一。

    獲得性免疫反應系統(tǒng)由特異性抗原激活，包括樹突狀細胞的成熟與抗原呈遞、T 淋巴細胞增殖與活化，以及T-B淋巴細胞之間的相互作用。在AKI時，獲得性免疫反應發(fā)生略晚于天然免疫反應，但是在急性損傷期和修復期均具有重要的調控作用。

    近年來，針對AKI 的炎癥反應調控開展了大量的研究?？傮w而言，直接或間接控制炎癥反應強度均可以顯著減輕AKI 動物模型的腎臟損傷程度，表現(xiàn)為血清肌酐水平的相對下降和腎小管壞死程度的減輕。

    例如，去除、抑制或拮抗中性粒細胞、單核巨噬細胞、自然殺傷T 細胞、T 細胞、B細胞以及C5a,均可不同程度地保護實驗動物的急性腎臟損傷。

    新近的研究發(fā)現(xiàn)，輔助性T淋巴細胞（CD4+CD25+FoxP3+,Treg）通過分泌IL-10 抑制天然免疫炎癥反應，從而對急性缺血/ 再灌注腎損傷的小鼠模型起保護作用。

    此外，在急性缺血/ 再灌注腎損傷小鼠模型中，去除CD11c（+） F4/80（+） 的樹突狀細胞會導致更為嚴重的炎癥反應和腎小管上皮細胞壞死以及腎功能損害，提示此類細胞亦具有抑制炎癥反應的保護性作用。

    二、急性腎損傷的組織修復機制

    （一） 急性腎損傷的完全性修復

    通常情況下，腎小管上皮細胞在急性損傷后具有強大的增殖再生能力。動物實驗證實，AKI時健存的腎小管上皮細胞發(fā)生去分化、移行、進入有絲分裂周期進行增殖，進而再分化并且重建正常上皮結構。

    在人類和實驗動物的急性腎小管壞死腎組織中，均可觀察到大量再生的腎小管上皮細胞。因此，腎臟在理論上具有急性損傷后完全修復的特性和潛力。

    與上皮細胞增殖同時出現(xiàn)的是纖維化相關基因的表達，包括TGF-β1、結締組織生長因子（connective tissue growth factor,CTGF）、α- 平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscleactin, α-SMA）以及膠原成分。

    纖維化相關基因的表達在損傷后3--5 d 達高峰，大約兩周后降至正?；€水平；肌成纖維細胞的聚集在損傷后2 周逐漸減少，在術后6 周基本消失，僅有小灶狀的殘留。

    至此，急性損傷的腎組織經歷了損傷、修復和重塑的階段，完成“ 再生性修復”過程，重建了具有正常結構與功能的腎臟。其中，腎小管上皮細胞的正常增殖反應與纖維性修復的適度調控是關鍵。

    （二） 急性腎損傷的不完全性修復

    臨床病例中，AKI 可以導致腎臟的不完全修復，病人直接進入CKD甚至ESRD.其病生理的本質改變使腎臟發(fā)生了不可逆的纖維化。其中，腎小管上皮、微血管內皮、炎癥細胞是AKI后組織修復調控的三個重要環(huán)節(jié)。

    1. 腎小管上皮增殖細胞周期障礙啟動腎間質纖維化：

    細胞周期是保證細胞正常增殖的過程，受到精密的調控。近年來，AKI 時腎小管上皮細胞周期調控及在腎臟修復中的作用受到國內外學者的關注。

    動物研究表明，在嚴重缺血、毒素和持續(xù)性炎癥反應下，增殖的腎小管上皮細胞發(fā)生DNA損傷，激活蛋白激酶ATM（ataxiatelangiectasiamutated），啟動P53/P21 通路，引起腎小管上皮細胞周期停滯于G2/M 期，進而激活細胞內JNK/c-Jun 信號通路，啟動促纖維化生長因子（TGF-β1 和CTGF）的基因轉錄以及蛋白合成與分泌，導致腎間質纖維化。

    在急性缺血/ 再灌注小鼠模型，Stmn 基因（參與G2 期向M期過渡的調控）缺陷亦可導致腎功能延遲恢復和腎間質纖維化。針對細胞周期調節(jié)蛋白調控，可以減輕AKI小鼠模型的腎臟纖維化。

    P53 基因敲除或采用P53特異性拮抗性抗體30 可以減少單側缺血再灌注小鼠腎損傷模型中的腎小管上皮細胞G2/M 阻滯，顯著減輕腎臟纖維化程度；在部分腎切除慢性腎病模型中，P21 基因敲除小鼠的腎間質纖維化明顯受抑，且患鼠不發(fā)生慢性腎功能不全。應用特異性JNK 抑制劑對G2/M 阻滯下游信號通路進行阻斷，亦可減少纖維化的發(fā)生。

    2. 腎小管周圍微血管持續(xù)性損傷導致纖維化：

    與腎小管上皮細胞不同的是，微血管內皮再生能力差，在病變的腎組織內很難檢測到處于增殖狀態(tài)的腎小管周微血管內皮細胞，并且AKI后往往存在持續(xù)的管周微血管網喪失，其發(fā)生機制尚不完全明確。

    正常情況下，腎小管上皮細胞為促血管生成因子如血管內皮生長因子（VEGF）的主要來源，參與微血管正常結構和功能的調控。在AKI 時，受損的腎小管上皮表達VEGF 明顯減低，而抗血管生成因子如ADAMTS-1 水平增加。

    因此，損傷嚴重的微血管內皮細胞難以修復和再生。目前有觀點認為，AKI時腎小管旁微血管的管周細胞（pericyte）脫離微血管，進入腎間質參與腎間質肌成纖維細胞的形成和增殖，從而對微血管失去原有的支撐作用，進一步導致管周毛細血管網密度減低。

    微血管密度減低導致腎小管間質持續(xù)性慢性缺氧，直接影響腎小管上皮的氧氣和營養(yǎng)物質的**，加重腎小管損傷、抑制再生性修復，從而促進腎間質纖維化的發(fā)展。如何促進內皮細胞修復、重建微循環(huán)系統(tǒng)是改善AKI腎臟預后的重要環(huán)節(jié)，也是具有發(fā)展?jié)摿Φ男轮委煼较颉?br />
    在急性缺血/ 再灌注腎損傷結合鹽敏感性高血壓致慢性腎病大鼠模型中，早期應用VEGF121 可以明顯減少AKI后期的PTC血管網丟失、減輕腎臟纖維化程度。

    此外，造血干細胞/血管內皮祖細胞治療可以通過旁分泌VEGF、肝細胞生長因子以及**-1等，促進損傷的內皮細胞修復，減輕AKI后續(xù)的腎臟纖維化。

    目前，少有研究觀察AKI 后期修復與纖維化發(fā)生階段的免疫網絡調控狀態(tài)。就理論而言，通過調控炎癥反應減輕急性組織損傷的程度，可促進腎臟的再生性修復、減少后期纖維化的發(fā)生。

    但是，如果能夠進一步了解修復階段的免疫調控機制，則有望尋找對抗后期纖維化的新的治療方向。目前僅有的幾個相關研究主要集中在單核/ 巨噬細胞。

    在單側急性缺血再灌注- 對側腎切除AKI 大鼠模型，4--8 周時出現(xiàn)明顯的腎間質纖維化，應用氯磷酸鈉（clodronate）去除巨噬細胞可以顯著減輕組織損傷和后期的腎間質纖維化。

    然而，去除巨噬細胞的效應具有時相依賴性：在術前去除可以減輕腎臟炎癥和損傷，而在術后3--5 d 時去除巨噬細胞則會延緩腎小管的增殖和修復。

    進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在腎組織急性損傷的初始48 h 內，iNos- 陽性的促炎癥型（M1）巨噬細胞首先趨化募集至局部組織，分泌炎性介質導致炎癥反應的放大和組織的進一步損傷；

    而精氨酸酶1- 和甘露糖受體陽性的非炎癥型（M2）巨噬細胞在急性腎損傷后3 d出現(xiàn)于局部腎組織，5--7 d顯著增多，此類細胞表達IL-10而具有抗炎癥和促進修復的作用。

    AKI后的免疫炎癥調控網絡非常復雜，我們只知冰山一角。而對于損傷后期的修復以及纖維化過程中的免疫反應狀態(tài)及調控機制所知更少，迫切需要深入的研究及探索。

    總之，AKI的組織損傷與修復過程由復雜的多種機制、多種效應細胞共同參與。腎小管上皮細胞、微血管內皮細胞和炎癥細胞是這一復雜體系的三個關鍵環(huán)節(jié)。

    理想的AKI 治療應該包括減輕組織損傷、促進腎組織修復和改善器官預后，以實現(xiàn)真正意義的“治愈”AKI.深入探討AKI 損傷與修復的相關機制、尋找更多的治療靶點是該領域的研究焦點。此外，目前的研究大多局限于動物實驗，相關的機制尚需在人類疾病中證實。