在我國，肺癌占全部惡性腫瘤死亡的22.7%，是惡性腫瘤死亡的首位原因。而該病主要在中老年患者中發(fā)病，這些人往往存在合并癥，不適合常規(guī)開胸手術(shù)，于是許多新的治療方法應(yīng)運而生，包括微創(chuàng)外科、CT引導(dǎo)下射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）和立體定向放射治療等。從目前研究的結(jié)果看，肺葉切除仍然是早期肺癌的標準治療方法。但是對妥協(xié)性患者（compromised patients）可以行電視胸腔鏡下的局限性切除術(shù)（包括肺段切除和楔形切除），而對高風(fēng)險不能耐受微創(chuàng)手術(shù)的患者，RFA和立體定向放射治療是很好的選擇，二者究竟孰優(yōu)孰劣，還需要進行前瞻性研究。RFA作為一種局部微創(chuàng)治療手段，已顯示出良好的療效和安全性，日益受到重視。在2009年第45屆美國臨床腫瘤協(xié)會年會，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）及第13屆世界肺癌大會（WCLC）上，來自美國、歐洲、日本及中國的肺癌研究者分別報告了RFA治療不能手術(shù)切除的早期肺癌臨床療效，結(jié)果令人鼓舞。

    一、RFA的原理

    RFA是對靶腫瘤施以頻率460～500 kHz的射頻電流，使腫瘤組織內(nèi)的極性分子處于一種激勵狀態(tài)，發(fā)生高速震蕩摩擦產(chǎn)熱，局部溫度可達60 ℃～120 ℃。腫瘤組織對熱的耐受能力較正常組織差，當組織溫度高于50 ℃時，即出現(xiàn)凝固性壞死，溫度高于60 ℃時，組織細胞內(nèi)線粒體、溶酶體、蛋白質(zhì)和DNA出現(xiàn)不可逆的變性，最終凝固和壞死，同時使腫瘤周圍的血管組織凝固形成一個反應(yīng)帶，使之不能繼續(xù)向腫瘤供血，并有利于防止腫瘤轉(zhuǎn)移。另外，射頻的熱效應(yīng)可增強機體的免疫力，從而抑制腫瘤生長。

    由于肺部正常組織可通過肺部大血管的血液循環(huán)和呼氣散熱，并且起著絕緣的效果，使能量可以充分集中在病變部位，加之肺部腫瘤組織的血流量低，散熱困難，熱量積聚，溫度升高快，成為一個巨大的儲熱庫，因此肺腫瘤非常適合RFA治療，為心肺功能差，不能耐受手術(shù)的早期肺癌患者提供了一種新的治療方法。

    二、RFA治療肺癌的基礎(chǔ)研究

    1979年Sugaar等對肺部惡性腫瘤進行RFA治療，發(fā)現(xiàn)加熱不僅使腫瘤細胞發(fā)生變性壞死，還可使腫瘤的血管通透性增強、血細胞滲出，進一步導(dǎo)致血管壁壞死、管腔閉塞；壞死的腫瘤細胞刺激淋巴細胞聚集，增強機體免疫系統(tǒng)活性，進一步殺傷機體殘存瘤細胞。Goldberg等于1995年和1996年在兔肺上進行了RFA的實驗研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RFA治療后發(fā)生熱凝固性壞死，周圍組織逐漸出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、水腫、出血；7 d后壞死灶出現(xiàn)纖維組織增生；1個月支氣管上皮和肺泡上皮增生，肺泡開始重建；2～3個月增生纖維組織逐漸被吸收，恢復(fù)正常組織結(jié)構(gòu)。Miao等對兔的VX2肺癌模型進行RFA治療，結(jié)果顯示：3個月后對照組所有動物均死亡，RFA治療組中4只無瘤生存超過3個月，5只活殺時檢查發(fā)現(xiàn)無活力的癌組織，1只RFA治療不完全，其余2只出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和（或）肺轉(zhuǎn)移，比較兩組3個月生存率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。RFA組MRI表現(xiàn)為急性RFA損傷，微血管造影顯示癌與鄰近肺組織完全或大部分血供中斷。通過組織學(xué)觀察將其損傷分為5個典型的等中心區(qū)（圖1），A區(qū)：針道區(qū)；B區(qū)：腫瘤凝固壞死區(qū)；C區(qū)：肺實質(zhì)凝固區(qū)；D區(qū)：外周出血區(qū)；E區(qū)：炎性層區(qū)。在RFA治療過程中，腫瘤體內(nèi)出現(xiàn)氣泡影，有學(xué)者認為是RFA加熱溫度超過105 ℃時引起細胞的煮沸氣化和碳化的結(jié)果。

    三、RFA治療肺癌的臨床研究

    2000年Dupuy等報道3例經(jīng)皮RFA治療肺部惡性腫瘤病例，揭開了射頻應(yīng)用于人體治療肺癌的序幕。同年第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院程慶書等[9]于國內(nèi)首次報道了CT引導(dǎo)下錨狀電極高溫RFA治療肺部腫瘤患者42例。

    1. 近期療效：RFA對肺癌包括轉(zhuǎn)移性肺癌（直徑0.3～8 cm，平均＜5 cm）的一次完全損毀率為38.00%～69.57%，二次完全損毀率為18.75%～25.00%，總損毀率多數(shù)超過70.00%；腫瘤縮小率因隨訪的時間不同難以統(tǒng)一，多數(shù)報道RFA治療3個月后腫瘤不斷縮小直至消失；3～12個月后隨訪患者的腫瘤總緩解率（完全緩解率與部分緩解率之和）為65.5%～82.2%，約90%的患者無局部復(fù)發(fā)；1年隨訪死亡率＜10%，死因多為肺外或全身播散性疾病，絕大多數(shù)與操作技術(shù)無關(guān)；轉(zhuǎn)移性肺癌患者的死亡率明顯高于原發(fā)性肺癌患者。Steinke等以Email問卷方式通過14個國家地區(qū)的研究中心，回顧性調(diào)查全球范圍內(nèi)500例近期采用經(jīng)皮肺部RFA治療肺癌的情況，共回收問卷493份，報道2例死亡。RFA治療肺癌開展時間較短，能否提高患者5年生存率，有待今后更長時間的隨訪和觀察。

    2. 遠期療效：Hiraki等研究顯示，Ⅰ期非小細胞肺癌RFA后1、2、3年的腫瘤局部控制率分別為72%、63%和63%；平均生存時間42個月；1、2、3年的總生存率和癌特異性生存率分別為90%和100%、84%和93%、74%和83%。

    Simon等的研究顯示，Ⅰ期非小細胞肺癌RFA后1、2、3、4、5年的生存率分別為78%、57%、36%、27%和27%；平均生存時間42個月；1、2、3年的總生存率和癌特異性生存率分別為90%和100%、84%和93%、74%和83%。結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移RFA后1、2、3、4、5年的生存率分別為87%、78%、57%、57%和57%。≤3 cm和＞3 cm病灶的1、2、3、4、5年腫瘤局部無進展率分別為83%、64%、57%、47%、47%和45%、25%、25%、25%、25%，并且兩組間的生存曲線差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

    一項系統(tǒng)性回顧研究指出，治療Ⅰ期非小細胞肺癌的局部復(fù)發(fā)率為3.0%～38.1%（平均11.2%），平均疾病無進展時間為15.0～26.7個月（平均21個月），1、2、3年生存率分別為63%～85%、55%～65%，15%～46%。

    Lencioni等經(jīng)皮肺穿刺RFA治療肺癌的前瞻性多中心臨床研究RAPTURE結(jié)果顯示：2001年7月至2005年12月，來自歐洲、美國和澳大利亞的7個臨床試驗中心對106例肺癌患者共183個腫瘤進行前瞻性多中心臨床試驗，其中33例為非小細胞肺癌，53例為直腸癌肺轉(zhuǎn)移，20例為其他部位轉(zhuǎn)移惡性肺癌，所有患者均不適合外科手術(shù)切除和放、化療治療，故均接受了CT引導(dǎo)下經(jīng)皮RFA治療，99%的患者均能順利完成操作，無治療相關(guān)死亡事故，88%的患者出現(xiàn)完全緩解。非小細胞肺癌RFA后1年和2年生存率分別為92%和73%，其中Ⅰ期非小細胞肺癌2年生存率高達92%，另外，對于肺轉(zhuǎn)移癌，RFA也取得了非常好的療效：結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移1年和2年生存率分別為91%和68%；其他惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移1年和2年生存率分別為93%和67%。

    在一項對比單純放療與放療聯(lián)合RFA針治療24例不能手術(shù)的Ⅰ期非小細胞肺癌的研究中：2年和5年的累積生存率為50%和39%。研究者認為，當腫瘤放療時，氧在放射破壞DNA并殺死腫瘤細胞方面是不可或缺的，因此放療對腫瘤邊緣的富氧細胞非常有效，但是放療對腫瘤中心區(qū)的乏氧細胞效果較差，這部分腫瘤細胞通過加熱（RFA）可以被殺死，因此二者具有互補作用，RFA聯(lián)合放療可以增加治療效果。

    基于以上結(jié)果，美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心外科Cackler教授和Abbas教授在2009年JAAPA雜志第一期撰寫了題為《RFA是一種可代替肺葉切除術(shù)的有效方法》的論文，提出了RFA對于早期不能手術(shù)的肺癌，尤其是＜5 cm的腫瘤是一種有效的治療方法。

    四、RFA治療肺癌的評價

    1. CT：一般認為近期3個月后復(fù)查強化CT在治療部位出現(xiàn)殘留強化灶，低密度周圍環(huán)繞不規(guī)則強化環(huán)，則認為治療不滿意，遠期（3～6個月）復(fù)查，腫瘤壞死區(qū)明顯縮小，其周邊環(huán)繞清晰銳利的強化環(huán)，表明腫瘤無明顯重新生長，則認為RFA治療得當。CT圖像僅能顯示病變的形態(tài)學(xué)變化，RFA治療后早期肺部腫瘤并不能顯著縮小甚至完全消失。因此不能僅憑形態(tài)學(xué)變化判定RFA療效。

    CT即時改變：治療后即時改變表現(xiàn)為CT值減低，病灶增大，原因在于癌腫組織在加熱過程中產(chǎn)生的微小氣泡使原來較均勻的高密度病灶出現(xiàn)蜂窩狀低密度影，周邊還同時出現(xiàn)磨砂玻璃樣反應(yīng)帶，這是由于加熱后正常組織的滲出所致。

    CT的近期改變：RFA后1～3個月內(nèi)病灶增大，3個月后病灶逐漸縮小，呈低密度改變。如治療病灶沒有明顯縮小，增強CT掃描后CT值沒有變化也提示治療有效。如果增強CT掃描CT值增強15 HU，說明局部有殘留，需要進行第二次RFA。RFA后約24%～31%的病例可以出現(xiàn)空洞樣改變。建議評估療效以RFA治療后1個月的腫瘤大小為基線進行評估。

    2. FDG-PET和PET-CT：RFA治療后腫瘤的形態(tài)學(xué)變化往往遲于代謝變化，因此FDG-PET比增強CT掃描判定療效更為準確。通過比較RFA治療前后腫瘤組織代謝情況的變化，可以準確判斷RFA近期治療效果，為進一步的放療或再次RFA治療提供更加精確的治療靶區(qū)。

    建議使用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）評價療效（表1）：在3個月后的療效評價中以CT最方便實用；1個月內(nèi)CT評價存在缺陷，應(yīng)該時期內(nèi)壞死灶周圍反應(yīng)性充血、纖維組織增生一般還未消失，CT依據(jù)病灶的大小及密度的變化難以與殘留或復(fù)發(fā)腫瘤作鑒別，此時宜采用MRI或PET評價。
 

    3. 腫瘤標記物：細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是肺癌最有診斷價值的腫瘤標記物，其表達水平對肺癌的診斷、監(jiān)測、治療均有重要參考價值。RFA治療后腫瘤標記物水平多有明顯下降，如隨訪過程中腫瘤標記物再次升高，應(yīng)高度警惕腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能，如確定為腫瘤局部復(fù)發(fā)，可再次行RFA治療。

    4. 免疫功能：通過檢測T/B淋巴細胞亞群和NK細胞指標，監(jiān)測患者在RFA前后免疫功能的變化。

    5. 病理：對RFA治療后的病灶穿刺活檢取得病理學(xué)結(jié)果，通過腫瘤組織的凋亡和壞死等病理學(xué)改變，可得到判斷療效的直接證據(jù)。

    6. 生活質(zhì)量：RFA治療后，大部分患者的相關(guān)癥狀如咳嗽、疼痛、氣促、疲勞等均減輕，體力狀況（PS）評分提高，生存質(zhì)量明顯改善。

    五、影響RFA治療肺癌的因素

    RFA治療肺癌的療效與組織學(xué)類型無關(guān)，而與病灶的大小及位置等關(guān)系密切。

    1. 大?。褐睆剑? cm，尤其是＜3 cm的周圍性腫瘤，一次治療可使癌腫組織完全毀損，效果最佳。對于直徑＞5 cm的病灶，需采用多針穿刺多層面治療（適形RFA），使凝固壞死區(qū)域相互疊加，才有可能使整個病灶得到較為徹底的治療。

    2. 位置：周圍型（距離肺門＞2 cm）肺癌療效比中心型肺癌好，主要原因是中心型肺癌腫塊位于肺門大血管，血流速度較快，帶走大量熱量，造成腫瘤內(nèi)熱量不易蓄積，難以形成凝固性壞死；其次是中心型肺癌腫塊較大，射頻時難以一次全面徹底毀損；再次是部位較深的腫瘤，考慮到操作安全的原因，射頻針刺入深度不夠而導(dǎo)致消融不徹底，因此需要配合放療。

    肺轉(zhuǎn)移瘤多為病灶大小不一的多個轉(zhuǎn)移瘤，因此只能選擇其中較適合的病灶進行RFA治療。RFA治療僅能作為一種減瘤手術(shù)，還需要配合全身治療。一般來說一側(cè)肺病灶總數(shù)＜3個并且總直徑＜10 cm效果較好，結(jié)直腸癌的肺轉(zhuǎn)移瘤治療效果更好。

    3. RFA治療范圍：從臨床治療的角度，腫瘤凝固性壞死灶越多越大越好，因此RFA治療范圍最好超過腫瘤邊緣0.5～1 cm，以殺死腫瘤生長最活躍的周邊部分（根治性RFA），使正常肺組織與腫瘤間形成一凝固帶，確保無瘤生長區(qū)，防止腫瘤復(fù)發(fā)。

    4. 射頻電極：以前使用的是單電極射頻針，組織壞死區(qū)直徑僅為1.6 cm左右，主要用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心臟傳導(dǎo)通路異常的治療。由于電極針小，遠遠不能滿足腫瘤的RFA。目前應(yīng)用最多的是錨狀電極和水冷卻電極，能產(chǎn)生大約5 cm的凝固性壞死灶，極大地提高了射頻釋放的能量。目前應(yīng)用較多的是錨狀電極，是將彈性良好的多個細針狀電極置于14～19號穿刺針鞘內(nèi)制成同軸共殼電極，導(dǎo)入腫瘤組織后，通過針柄上的推進裝置，將電極推出針殼，展開排成錨狀陣列，從而擴大了消融范圍；錨狀電極針完全釋放直徑達3.5 cm，使熱凝固壞死的范圍明顯擴大，能產(chǎn)生3～5 cm的壞死區(qū)，5～6 cm的損傷區(qū)。傳統(tǒng)電極周圍組織易發(fā)生炭化，導(dǎo)致阻抗增加，減少了能量向周圍的傳導(dǎo)。然而冷循環(huán)電極采用14～18號電極，中空雙腔設(shè)計，采用內(nèi)冷卻，通過電動壓力泵循環(huán)冷卻水至針尖，降低針尖溫度，防止針尖附近組織干燥和炭化從而降低阻抗，這樣產(chǎn)生了更大、更有效的凝固壞死灶?？紤]到患者存在自主呼吸，肺活動度較大，建議選擇錨狀射頻針以便出針后固定腫瘤，減少射頻針對肺的副損傷和操作者的輻射。

    5. 綜合治療：不能手術(shù)切除的局部晚期非小細胞肺癌的標準治療是同步化放療。由于存在放射不敏感或放射抗拒的腫瘤細胞，放療往往不能完全殺滅局部腫瘤細胞，而RFA治療是利用高溫毀損局部乏氧腫瘤細胞，因此RFA和放療聯(lián)合可明顯提高局部控制率。對存在縱隔和遠處轉(zhuǎn)移的患者需要全身治療，包括化療和靶向治療。

    六、RFA治療肺癌的并發(fā)癥

    RFA治療肺癌的并發(fā)癥分三類：主要并發(fā)癥是指需要治療或有不良后果者，如需要胸腔閉式引流的并發(fā)癥，次要并發(fā)癥是指無需治療或無不良后果，副反應(yīng)一般指伴隨治療出現(xiàn)的結(jié)果，一般經(jīng)常發(fā)生，但很少造成實際的損害，主要是疼痛。

    RFA治療肺癌的術(shù)中并發(fā)癥主要包括氣胸、胸腔積液、發(fā)熱、胸痛、咳嗽、咯血等，絕大多數(shù)較輕，僅個別需特殊處理。在一項系統(tǒng)性回顧研究中，與操作有關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為15.2%～55.6%，死亡率為0～5.6%。最常見的并發(fā)癥是氣胸，發(fā)生率為4.5%～61.1%，大部分可以自愈，只有3.3%～38.9%（平均11%）需要放置胸腔閉式引流。胸膜炎或者少量的胸腔積液低于10%的患者需要胸腔閉式引流。術(shù)后常見的并發(fā)癥主要是發(fā)熱和血痰。術(shù)后70%的患者發(fā)熱，大多為低熱，與腫瘤病灶發(fā)生凝固壞死、機體吸收有關(guān)。腫瘤病灶較大者，發(fā)熱較高，但一般不超過39 ℃，應(yīng)用抗生素后1周左右可降至正常。血痰與穿刺損傷或者治療后組織炎性反應(yīng)有關(guān)，可給予止血對癥治療。

    綜上所述，RFA能夠減輕腫瘤負荷，特別是對于高齡早期非小細胞肺癌患者，RFA作為一種局部物理靶向治療手段，能夠獲得滿意的局部控制率，為后續(xù)的放化療和靶向治療創(chuàng)造有利的條件，有利于提高化放療及靶向治療等綜合治療的療效。RFA治療肺癌具有局部微創(chuàng)、安全、可靠、可以重復(fù)進行等優(yōu)點，有望成為不能接受手術(shù)治療的早期周圍型肺癌的首選治療方法，對于中晚期肺癌，與放化療或靶向治療聯(lián)合應(yīng)用可以提高生活質(zhì)量，延長生存期。但是有必要進行前瞻性隨機臨床研究，比較RFA與其他微創(chuàng)局部治療手段（如立體定向放療）對不能耐受手術(shù)切除早期肺癌的治療結(jié)果。（支修益，劉寶東）