偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛，女性的累積發(fā)病率明顯高于男性。臨床實(shí)踐及多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)幾乎半數(shù)的女性偏頭痛發(fā)病與月經(jīng)周期有明顯的相關(guān)性。長(zhǎng)久以來關(guān)于月經(jīng)性偏頭痛的概念存在不同的認(rèn)識(shí)和定義，2004年在頭痛疾病的國(guó)際分類第二版（ICHD-Ⅱ）中對(duì)月經(jīng)性偏頭痛的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，本文就月經(jīng)性偏頭痛的診斷、流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制及治療和預(yù)防進(jìn)行綜述。

    一、月經(jīng)性偏頭痛的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

    ICHD-Ⅱ?qū)⒃陆?jīng)性偏頭痛列為兩個(gè)獨(dú)立的疾病實(shí)體，即單純?cè)陆?jīng)性偏頭痛（pure menstrual migraine）和月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛（menstrually related migraine）。前者的診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生在有月經(jīng)來潮的婦女；符合ICHD-Ⅱ無先兆性偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭痛發(fā)生在月經(jīng)來潮之日的前2天到后2天期間（即從月經(jīng)來潮的前2天到月經(jīng)期的前3天）；在連續(xù)的3個(gè)月經(jīng)周期中至少有2次發(fā)作；在月經(jīng)周期的其他時(shí)間沒有偏頭痛發(fā)作。后者的診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生在有月經(jīng)來潮的婦女；符合ICHD-Ⅱ無先兆性偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭痛發(fā)生在月經(jīng)來潮之日的前2天到后2天期間（即從月經(jīng)來潮的前2天到月經(jīng)期的前3天）；在連續(xù)的3個(gè)月經(jīng)周期中至少有2次上述發(fā)作；在月經(jīng)周期的其他時(shí)間也有偏頭痛發(fā)作。診斷不能單純依靠患者的回顧性自述，應(yīng)根據(jù)隨時(shí)記錄的關(guān)于頭痛發(fā)作和月經(jīng)周期相關(guān)的頭痛日記。

    二、月經(jīng)性偏頭痛的流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)

    偏頭痛是一種累積發(fā)病率較高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，Stewart等在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)涉及12萬戶家庭共163 186人的調(diào)查中，女性偏頭痛的累積發(fā)病率為43%，男性為18%，約50%的女性偏頭痛患者的頭痛發(fā)作和月經(jīng)存在相關(guān)性。既往的調(diào)查研究中月經(jīng)性偏頭痛的累積發(fā)病率有較大的差異，在對(duì)頭痛門診患者進(jìn)行的回顧性研究中，其累積發(fā)病率在26%～60%。一項(xiàng)對(duì)荷蘭1 181位生育期婦女進(jìn)行的調(diào)查，月經(jīng)性偏頭痛的累積發(fā)病率僅為3%左右。造成上述明顯差異的原因可能包括調(diào)查對(duì)象來源、診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同以及診斷操作流程的差異。女性偏頭痛患者中，月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛占35%～54%，單純?cè)陆?jīng)期偏頭痛患者占4%～21%。

    不論是以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的研究還是面向頭痛門診患者的調(diào)查，均發(fā)現(xiàn)無先兆性偏頭痛的發(fā)生率在月經(jīng)期前后有明顯升高。Stewart等進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)無先兆性偏頭痛發(fā)作的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在月經(jīng)前2天最高，其次是月經(jīng)的前2天，但頭痛的持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、對(duì)日?；顒?dòng)的影響程度在月經(jīng)期前后和非月經(jīng)期無明顯差異；伴有先兆的偏頭痛發(fā)作頻率在月經(jīng)期并沒有明顯的升高。而在Couturier等進(jìn)行的同樣以人群為基礎(chǔ)的調(diào)查中通過受訪者主觀的回顧發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)期發(fā)生偏頭痛的疼痛程度更重，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，藥物治療效果更差。MacGregor等研究中，155例頭痛門診的女性患者記錄了共693個(gè)月經(jīng)周期的頭痛日記，發(fā)現(xiàn)在月經(jīng)的前5天偏頭痛發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)開始升高，在月經(jīng)的當(dāng)天和以后的5天內(nèi)偏頭痛發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)升高2倍以上，在月經(jīng)的前3天發(fā)生嚴(yán)重偏頭痛及偏頭痛伴有惡心、嘔吐的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高。Granella等和Martin等進(jìn)行的同樣是針對(duì)頭痛門診患者記錄頭痛日記的研究也得到了類似的結(jié)果。此外，治療月經(jīng)期偏頭痛緩解癥狀需要的藥物劑量較治療非月經(jīng)期發(fā)生的偏頭痛更大，應(yīng)用藥物治療后無疼痛和長(zhǎng)時(shí)間無疼痛的比例較低。Dowson等進(jìn)行的英國(guó)偏頭痛婦女調(diào)查問卷研究中，月經(jīng)期偏頭痛引起的日?；顒?dòng)受限比例高于非月經(jīng)期發(fā)生的偏頭痛。Martin等發(fā)現(xiàn)月經(jīng)性偏頭痛的嚴(yán)重程度與月經(jīng)前期綜合征（包括情緒障礙、乳房脹痛、四肢酸痛、腹脹等）的嚴(yán)重程度存在明顯的相關(guān)性。

    三、月經(jīng)性偏頭痛的發(fā)病機(jī)制

    流行病學(xué)資料提示激素水平的變化在偏頭痛的發(fā)病中起重要的作用：青春期前男性和女性偏頭痛的發(fā)病率幾乎相當(dāng)，而進(jìn)入成年期后女性偏頭痛的發(fā)病率上升至男性的3倍；絕經(jīng)后雌激素水平明顯下降，偏頭痛的發(fā)病率也顯著減少；在絕經(jīng)后應(yīng)用雌激素替代治療的婦女中，偏頭痛的發(fā)病要明顯高于不應(yīng)用雌激素的婦女。而似乎反方面的證據(jù)顯示，有偏頭痛的婦女在雌激素水平比較高的妊娠期偏頭痛發(fā)作明顯下降，在分娩后隨著雌激素水平的下降偏頭痛發(fā)作幾率卻再次升高。因此，早在20世紀(jì)70年代Somerville等就提出，持續(xù)維持在較高或者低水平的雌激素對(duì)偏頭痛的發(fā)生起保護(hù)作用，而雌激素水平在高低之間的波動(dòng)是引起偏頭痛發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。之后進(jìn)行的一系列研究為上述理論提供了證據(jù)。既往的臨床資料發(fā)現(xiàn)應(yīng)用口服避孕藥的婦女在1周的停藥間隔期偏頭痛的發(fā)生明顯增加。Amir等追蹤了98例參與體外受精及胚胎移植的婦女，在體外受精及胚胎移植中通過人工干預(yù)造成比生理狀態(tài)下更明顯的雌激素水平波動(dòng)，黃體中期應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）造成雌激素水平的明顯下調(diào)，而在該期偏頭痛發(fā)作的次數(shù)和比例明顯高于其他時(shí)期，且既往沒有偏頭痛病史者在人為下調(diào)雌激素水平期間也出現(xiàn)了偏頭痛發(fā)作。

    女性月經(jīng)周期是生理狀態(tài)下的激素水平波動(dòng)，雌激素水平在月經(jīng)期明顯降低并引起“雌激素撤退性出血”。如前文提到的，偏頭痛的發(fā)生幾率在月經(jīng)期前后明顯升高，尤其是在月經(jīng)來潮的當(dāng)日和次日。MacGregor等調(diào)查了30例月經(jīng)性偏頭痛患者，在連續(xù)的3個(gè)月經(jīng)周期中記錄患者頭痛發(fā)作的情況并測(cè)量尿中雌激素、孕激素等水平。隨著雌激素水平開始下降，偏頭痛的發(fā)作頻率開始升高，在雌激素水平最低的月經(jīng)當(dāng)日和次日偏頭痛的發(fā)生幾率最高。在月經(jīng)期前給予補(bǔ)充外源雌激素能夠顯著降低月經(jīng)期偏頭痛的發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重程度。盡管在月經(jīng)期也存在孕激素的明顯降低，但補(bǔ)充孕激素卻不能減少月經(jīng)期偏頭痛發(fā)作，提示月經(jīng)周期中孕激素水平的變化可能并非是月經(jīng)期偏頭痛發(fā)生的原因。因此，MacGregor等進(jìn)一步提出，月經(jīng)期雌激素水平的撤退性降低是月經(jīng)期偏頭痛發(fā)生的重要原因，而在撤退性下降之前持續(xù)較高的雌激素水平也是偏頭痛誘發(fā)的必要原因，這也解釋了為什么排卵期雌激素水平下降不易引起偏頭痛發(fā)作。但MacGregor等和Martin 等的研究均發(fā)現(xiàn)，患者的基礎(chǔ)雌激素水平、雌激素水平變化的幅度和速度與偏頭痛的發(fā)生和嚴(yán)重程度均無明顯相關(guān)性。

    關(guān)于雌激素水平變化引起月經(jīng)期偏頭痛的病理生理機(jī)制，目前認(rèn)為有以下幾個(gè)方面：

    （1）通過誘導(dǎo)一氧化氮的合成和釋放調(diào)節(jié)血管張力；

    （2）影響三叉神經(jīng)節(jié)的基因表達(dá)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；

    （3）調(diào)節(jié)5-羥色胺的合成和代謝減少單胺氧化酶A（MAO-A）的含量；

    （4）通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片類遞質(zhì)系統(tǒng)。

    四、月經(jīng)性偏頭痛的治療

    月經(jīng)性偏頭痛的治療包括非藥物性治療、急性期藥物治療、短期及長(zhǎng)期預(yù)防性治療。

    1. 非藥物治療：包括患者的自我管理（如接受正規(guī)、合理的診斷和治療，記錄月經(jīng)周期和頭痛日記），明確及去除發(fā)作的誘因（如咖啡因、酒精、藥物濫用），改善生活方式（如規(guī)律作息及飲食、運(yùn)動(dòng)鍛煉等）。

    2. 急性期藥物治療：幾乎所有應(yīng)用于偏頭痛急性發(fā)作的治療都對(duì)月經(jīng)性偏頭痛有良好的療效，包括非甾體類抗炎藥、咖啡因、麥角類衍生物、曲坦類藥物以及緩解惡心、嘔吐癥狀的對(duì)癥治療。多項(xiàng)前瞻性或回顧性隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究證明多種曲坦類藥物對(duì)于緩解月經(jīng)性偏頭痛有良好的效果。Pringsheim等匯總和評(píng)價(jià)了19項(xiàng)關(guān)于月經(jīng)性偏頭痛治療藥物的臨床研究，在急性期治療中，舒馬曲坦50 mg及100 mg，利扎曲坦10 mg，甲滅酸（mefenamic acid）500 mg的證據(jù)最充分。

    3. 短期預(yù)防性治療：短期預(yù)防性治療適用于那些月經(jīng)規(guī)律、月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作頻繁、單純急性期治療不足以有效緩解癥狀的患者，在月經(jīng)期前后偏頭痛發(fā)作危險(xiǎn)較高的時(shí)候用藥，這樣既能減少和緩解月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作，也避免了長(zhǎng)期預(yù)防用藥帶來的藥物副作用。非甾體類抗炎藥、麥角類衍生物、雌激素、曲坦類藥物、鎂制劑等均有小樣本的臨床試驗(yàn)提示能有效預(yù)防和減輕月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作。對(duì)于短期預(yù)防性治療，目前缺乏大規(guī)模隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究證據(jù)，有待于進(jìn)一步研究。

    4. 長(zhǎng)期預(yù)防性治療：長(zhǎng)期預(yù)防偏頭痛發(fā)作的藥物均可以考慮應(yīng)用于共同預(yù)防月經(jīng)性非偏頭痛及非月經(jīng)性偏頭痛，包括托吡酯、丙戊酸鈉、普萘洛爾等，但目前同樣缺乏這方面的臨床試驗(yàn)證據(jù)。

    目前并不建議常規(guī)給予持續(xù)補(bǔ)充雌激素的長(zhǎng)期預(yù)防，但對(duì)于部分月經(jīng)不規(guī)律、偏頭痛發(fā)作頻繁、明顯影響日常活動(dòng)且常規(guī)治療效果不佳的婦女，可以考慮應(yīng)用。同樣，其療效和風(fēng)險(xiǎn)有待于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)。

    五、結(jié)語

    月經(jīng)性偏頭痛在偏頭痛的婦女中有較高的患病率，與月經(jīng)期雌激素水平的突然降低有關(guān)，其持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，程度更嚴(yán)重，更易伴有惡心、嘔吐等癥狀，對(duì)藥物的治療反應(yīng)更差。各種應(yīng)用于偏頭痛治療和預(yù)防的藥物都對(duì)月經(jīng)性偏頭痛有效，此外，短期及長(zhǎng)期補(bǔ)充雌激素也是治療和預(yù)防的手段之一。目前，尚需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究明確雌激素水平下降引起偏頭痛的機(jī)制及個(gè)體易感性差異的原因。短期和長(zhǎng)期預(yù)防性治療的各種藥物也有待于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)。