2015年ASCO年會(huì)于5月29日—6月2日在美國(guó)芝加哥召開(kāi)。芝加哥時(shí)間5月30日上午8:27-8:39在科學(xué)臨床研討會(huì)專(zhuān)場(chǎng)上，Anthony B. El-Khoueiry（Southern California Norris大學(xué)綜合癌癥中心I期項(xiàng)目主任，臨床醫(yī)學(xué)副教授）發(fā)表一項(xiàng)CA209-040研究：晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者nivolumab的I/II期安全性和抗腫瘤活性。

    一項(xiàng)I/II期研究結(jié)果表明，nivolumab治療晚期肝癌是安全有效的。根據(jù)I期研究部分的結(jié)果，42名接受評(píng)估的患者有8名對(duì)抗-PD-1抗體產(chǎn)生應(yīng)答，腫瘤縮小了30%.更重要的是，響應(yīng)是持久的，有4例患者超過(guò)12個(gè)月。12個(gè)月時(shí)的總存活率是62%.

    晚期肝癌患者對(duì)新的治療特別需要。目前只有一種FDA批準(zhǔn)的晚期肝癌治療，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，索拉非尼。然而，只有2%的患者對(duì)索拉非尼出現(xiàn)客觀腫瘤緩解（超過(guò)30%的縮?。?，平均總生存期是10——11個(gè)月。

    “我們很高興的發(fā)現(xiàn)nivolumab總體上是安全的，緩解率以及初步的生存數(shù)據(jù)看上去相當(dāng)有前途，”研究主要作者Anthony B. El-Khoueiry（Southern California Norris大學(xué)綜合癌癥中心I期項(xiàng)目主任，臨床醫(yī)學(xué)副教授）說(shuō)。“但是我們需要在更大型的研究中驗(yàn)證這一早期信號(hào)，這是免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療在肝癌治療中發(fā)揮作用的信號(hào)之一。”

    2015年美國(guó)約有35660名患者診斷為肝癌，但是這一疾病在非洲和東南亞部分地區(qū)更為常見(jiàn)。肝癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因，每年有超過(guò)600000人死亡。

    入組研究的患者有75%曾經(jīng)接受系統(tǒng)性治療，包括68%的患者接受索拉非尼。Nivolumab靜脈注射給藥，每?jī)芍?次，長(zhǎng)達(dá)兩年。

    總緩解率是19%,8例患者出現(xiàn)客觀腫瘤縮小超過(guò)30%,兩例患者表現(xiàn)完全緩解。反應(yīng)是持久的，50%的患者持續(xù)超過(guò)12個(gè)月，大多數(shù)患者繼續(xù)治療。此外，在48%的患者中腫瘤穩(wěn)定（腫瘤生長(zhǎng)停滯），最長(zhǎng)的病例持續(xù)超過(guò)17個(gè)月。

    Nivolumab是安全的，且耐受性良好，即使是在乙型或丙型肝炎感染的患者中。具體而言，沒(méi)有任何與乙型肝炎感染或惡化病毒感染相關(guān)的安全性問(wèn)題。大部分不良反應(yīng)是輕度至中度肝酶異常，皮疹，淀粉酶和脂肪酶升高是最常見(jiàn)的；肝酶異常，淀粉酶和脂肪酶升高沒(méi)有伴隨任何顯著的臨床癥狀。

    El-Khoueiry認(rèn)為早期試驗(yàn)的研究結(jié)果為肝癌患者的一類(lèi)新藥打開(kāi)了一扇大門(mén)。“雖然這些結(jié)果是初步的，限制在小部分患者中，但他們?nèi)匀缓芨吲d，更多nivolumab和其他免疫治療方法的研究為晚期肝癌患者提供強(qiáng)有力的證據(jù)，”他說(shuō)。

    這項(xiàng)研究接受了施貴寶公司的資助。

    ASCO觀點(diǎn)：

    PD-1免疫治療在難治性疾病中繼續(xù)呈現(xiàn)新突破。事實(shí)上，這種藥物會(huì)阻止晚期肝癌進(jìn)展數(shù)個(gè)月，甚至一年，對(duì)患者來(lái)說(shuō)是個(gè)好消息。然而，為了認(rèn)識(shí)這種方法的全部影響，還需要開(kāi)展更大型的試驗(yàn)。

    ——ASCO專(zhuān)家Lynn Schuchter, MD, FASCO

    摘要簡(jiǎn)介：

    肝細(xì)胞癌中PD-L1過(guò)表達(dá)會(huì)有較差預(yù)后。Nivolumab（一種完全人類(lèi)IgG4單克隆抗體PD-1抑制劑）的安全性和初步抗腫瘤效力，在HCC患者中以多遞增劑量形式開(kāi)展I/II期研究進(jìn)行評(píng)估。

    方法：病理證實(shí)的晚期HCC,Child-Pugh（CP）評(píng)分≤B7,進(jìn)展性病變（PD），對(duì)索拉非尼不耐受，或拒絕索拉非尼的患者入組。劑量遞增以病因?yàn)榛A(chǔ)在平行隊(duì)列中進(jìn)行：無(wú)活動(dòng)性肝炎病毒感染或病毒感染的HCC患者?；颊呓邮躰ivolumab 0.1-10mg/kg靜脈注射，長(zhǎng)達(dá)兩年。主要終點(diǎn)是安全性。次要終點(diǎn)包括應(yīng)用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的抗腫瘤活性，藥代動(dòng)力學(xué)，和免疫原性。

    結(jié)果：研究納入了41例CP評(píng)分為5（n=35）或6（n=6），ECOG評(píng)分為0（n=26）或1（n=15）的患者，71%的患者肝外轉(zhuǎn)移和/或門(mén)靜脈侵犯，77%之前使用過(guò)索拉非尼。由于PD（n=17），完全緩解（CR;n=2），藥物相關(guān)不良事件（AEs;n=2）和非藥物相關(guān)AEs（n=2），18例患者仍在研究中，23例患者停止治療。

    不同級(jí)別藥物相關(guān)AEs發(fā)生在29例患者中（71%;17%的為3/4級(jí)），出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）增加和皮疹（各占17%），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和脂肪酶增加（各占12%）的患者≥10%.≥5%的3級(jí)和4級(jí)AEs是AST增加（12%），ALT增加（10%），和脂肪酶增加（5%）。一例未感染患者發(fā)生劑量限制性毒性是10mg/kg;在任一隊(duì)列中沒(méi)有定義最大耐受劑量。

    39例患者中的緩解評(píng)估情況是：2例CR（5%），7例部分緩解（PR;18%）。CR的緩解持續(xù)時(shí)間是14——17+個(gè)月，PR的持續(xù)緩解時(shí)間是<1——8+個(gè)月，病情穩(wěn)定（SD）的時(shí)間是1.5——17個(gè)月。6個(gè)月時(shí)的總存活率是72%.

    結(jié)論：根據(jù)所有的劑量水平和HCC隊(duì)列情況，Nivolumab具有可管理的不良反應(yīng)范圍，并能帶來(lái)持續(xù)的緩解，6個(gè)月的總存活率良好。最新的安全性，抗腫瘤活性，和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)不久會(huì)被提交。

    會(huì)議專(zhuān)題》》》2015年ASCO年會(huì)專(zhuān)題報(bào)道

    閱讀原文摘要

    Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma （HCC）： CA209-040.（Abstract LBA101）Authors:Anthony B. El-Khoueiry, Ignacio Melero,et al.

    Session Type:Clinical Science Symposium

    Background:Overexpression of PD-L1 in HCC has a poor prognosis. Safety and preliminary antitumor efficacy of nivolumab, a fully human IgG4 monoclonal antibody PD-1 inhibitor, was evaluated in a multiple ascending-dose, phase I/II study in patients （pts） with HCC.

    Methods:Pts with histologically confirmed advanced HCC with Child-Pugh （CP） score ≤ B7 and progressive disease （PD） on, intolerant of, or refusing sorafenib were enrolled. Dose escalation occurred in parallel cohorts based on etiology: no active hepatitis virus infection or virus-infected HCC pts. Pts received nivolumab 0.1 – 10 mg/kg intravenously for up to two years. The primary endpoint was safety. Secondary endpoints included antitumor activity using mRECIST criteria, pharmacokinetics, and immunogenicity.

    Results:The study has enrolled 41 pts with a CP score of 5 （n = 35） or 6 （n = 6）， ECOG score of 0 （n = 26） or 1 （n =15）， 73% with extrahepatic metastasis and/or portal vein invasion, and 77% with prior sorafenib use. Eighteen pts remain on study, and 23 discontinued treatment due to PD （n = 17）， complete response （CR; n = 2）， drug-related adverse events （AEs; n = 2） and non-drug–related AEs （n = 2）。 Drug-related AEs of any grade occurred in 29 pts （71%; 17% grade 3/4）， with ≥ 10% of pts experiencing aspartate aminotransferase （AST） increase and rash （each 17%）， alanine aminotransferase（ALT） and lipase increase （each 15%）， and amylase increase （12%）。 Grade 3 and 4 AEs ≥ 5% were AST increase （12%）， ALT increase （10%） and lipase increase （5%）。 A dose-limiting toxicity occurred in an uninfected pt at 10 mg/kg; no maximum tolerated dose was defined in any cohort. Response was evaluable in 39 pts: 2 CR （5%） and 7 partial responses （PR; 18%）。 Response duration was 14–17+ months for CR, < 1–8+ months for PR, and 1.5–17+ months for stable disease （SD）。 Overall survival （OS） rate at 6 months is 72%.

    Conclusions: Nivolumab has a manageable AE profile and produced durable responses across all dose levels and HCC cohorts, with a favorable 6-month OS rate. Updated safety, antitumor activity, and biomarker data will be presented.