預防慢性淋巴細胞白血病的進展是過去兩年最重要的主題，現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了另一種有效的治療方案來治療無其它可用療法的患者。這些結果表明，我們可以通過聯(lián)合新療法和既定療法使患者達到更好的預后。

    ——ASCO專家Merry-Jennifer Markham博士

    2015年ASCO年會將于5月29日--6月2日在美國芝加哥召開，5月30日公布的一項大型II期研究的期中分析表明，依魯替尼聯(lián)合苯達莫司汀/利妥昔單抗（BR）可改善慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的預后，盡管之前的療法使其惡化。

    中位隨訪17個月，接受依魯替尼和BR的患者疾病進展或死亡風險比接受安慰劑和BR的患者低80%.基于這一良好獲益，患者從安慰劑組轉移至依魯替尼組。

    CLL是西方國家最常見的成人白血病。幾年來，CLL的標準療法是化療法聯(lián)合靶向療法（比如利妥昔單抗）。盡管這些治療利于控制疾病多年，但是不能治愈疾病，而且最終所有患者對這一治療具有耐藥性。

    直到最近，疾病惡化或復發(fā)的患者治療方案變得非常有限。去年，F(xiàn)DA批準了兩種新型靶向藥物——依魯替尼和idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗治療這一疾病。依魯替尼是一種首創(chuàng)口服靶向藥物，每天口服一次，可抑制布魯頓酪氨酸激酶（BTK）。這種蛋白質促進淋巴細胞（受CLL損傷的白細胞）的生長。

    這一研究的主要作者AsherChanan-Khan博士說：“這是治療CLL最嚴謹?shù)呐R床試驗之一，而且它確實證實依魯替尼是治療這種癌癥的重要藥物。我們發(fā)現(xiàn)依魯替尼與現(xiàn)存療法聯(lián)合可以強有力的延長緩解時間，并改善患者的健康狀況”

    在這項研究中，578名先前經(jīng)治療的CLL患者被隨機分配接受依魯替尼+BR或安慰劑+BR治療。中位隨訪17.2個月之后，安慰劑組和依魯替尼組的中位無進展生存期分別為13.3個月和未達到。接受依魯替尼的患者進展或死亡風險降低80%.

    依魯替尼組的緩解率顯著高于安慰劑組（82.7%vs. 67.8%）。依魯替尼組的疾病相關疲勞得到改善，而且患者獲益較快（第6個月vs 14個月）。

    進行期中分析時，安慰劑的90名患者已經(jīng)轉移至依魯替尼組。兩組的不良反應發(fā)生率和類型相當。最常見的不良反應是血細胞計數(shù)降低和惡心。

    這一研究領域的下一步包括評估依魯替尼作為單藥和聯(lián)合靶向CD20蛋白的藥物治療新診斷的，有癥狀的和無癥狀的CLL療效。

    研究詳情

    【背景】

    III期HELIOS研究評估了首創(chuàng)，口服共價BTK抑制劑+BR vs安慰劑+ BR治療先前經(jīng)治療的CLL/SLL患者的療效。預先計劃的期中分析顯示達到了主要終點，根據(jù)這一點，IDMC建議對試驗揭盲。

    【方法】

    接受BR（≤6個療程）的患者按1:1隨機分配接受依魯替尼（420mg/天）或安慰劑。嘌呤類似物耐藥是一個分層因素。17p缺失（細胞>20%）的患者未納入其中。主要終點是***檢查委員會（IRC）評估的無進展生存期（PFS）。次要終點包括IRC評估的總生存期（OS）和總緩解率（ORR）。

    【結果】

    研究納入578名患者（每組289名）；中位年齡為64歲；其中38%為RaiIII/IV期；先前療法中位數(shù)為2.依魯替尼組和安慰劑組分別有83%和78%的患者完成6個療程的BR.

    中位隨訪17.2個月，IRC評估依魯替尼+BR的PFS顯著長于安慰劑+BR（中位未達到vs 13.3個月；HR:0.203, 95% CI: 0.150-0.276, P< 0.0001）PFS結果與高危亞組一致。ORR和CR/CRi率分別為82.7%vs 67.8%（P<0.0001）和（10.4%vs 2.8%）。中位OS未達到。安慰劑組中90名證實發(fā)生PD的患者轉移至依魯替尼組。

    依魯替尼組和安慰劑組最常見的不良反應為嗜中性粒細胞減少癥（58.2%vs 54.7%）和惡心（36.9%vs 35.2%）；最常見的3/4級不良反應為嗜中性粒細胞減少癥（53.7%vs 50.5%）和血小板減少癥（兩組都是15.0%）。3/4級心房顫動發(fā)生率為2.8%和0.7%,嚴重出血發(fā)生率為2.1%和1.7%.依魯替尼+BR vs安慰劑+BR,疲勞有所改善。

    【結論】

    依魯替尼+BR組比安慰劑+BR組的進展或死亡風險低80%.ORR顯著改善。依魯替尼+BR的安全性與已知的BR和依魯替尼一致。這一數(shù)據(jù)進一步證實依魯替尼是治療先前經(jīng)治療CLL/SLL患者的重要治療方案。

    英文摘要：

    Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab （BR） in previously treated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma （CLL/SLL）： First results from arandomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study.（AbstractNo: LBA7005）Session Type:Oral Abstract Session

    Background: The phase III HELIOS study evaluated the first-in-class, oral covalent BTK inhibitor ibrutinib in combination with BR（BR+ibr） vs BR plus placebo （BR+plb） in patients （pts） with previously treated CLL/SLL. The preplanned interim **ysis reported here showed that the primary end point was met, upon which the IDMC recommended unblinding the study.

    Methods: Pts received BR （ ≤ 6 cycles） and were randomized 1:1 to ibr （420 mg daily） or plb. Purine **og refractoriness was a stratification factor. Pts with del17p （ > 20% of cells） were excluded.Primary end point was independent review committee （IRC）-assessed progression-free survival （PFS）。 Secondary end points included overall survival（OS） and overall response rate （ORR） per IRC.

    Results: 578 pts were randomized （289 per arm）； median age 64 yrs; 38% Rai Stage III/IV; median 2 prior therapies. 6 cycles of BR were completed in 83% and 78% of ptsin the ibr and plb arms, respectively. At a median follow-up of 17.2 months, IRC-assessed PFS was significantly longer with BR+ibr vs BR+plb （median not reached vs 13.3 months; HR: 0.203, 95% CI:0.150-0.276, P< 0.0001）； PFS results were consistent across high-risk subgroups. ORR and CR/CRi rates were 82.7% vs 67.8% （P<0.0001） and 10.4% vs 2.8%. Median OS was not reached. 90 pts （31%） in the BR+plb arm with confirmed PD crossed over to receive ibr, as permitted per the protocol. Incidence of most AEs was similar between arms. The most common all-grade AEs with BR+ibr and BR+plb were neutropenia （58.2% vs54.7%） and nausea （36.9% vs 35.2%）； most common grade 3/4 AEs were neutropenia（53.7% vs 50.5%） and thrombocytopenia （15.0% each arm）。 Rates of grade 3/4 a trial fibrillation were 2.8% and 0.7%, and major hemorrhage were 2.1% and1.7%. Fatigue （FACIT-Fatigue） was improved with BR+ibr vs BR+plb.

    Conclusions: The addition of ibr to BR reduced the risk of progression or death by 80% compared with BR+plb. ORR was also significantly improved. Safety of BR+ibr was consistent with the known profiles for BR and ibr. The data further support ibr as an important treatment option for pts with previously treated CLL/SLL.