1967年，著名的行為心理學家Seligman作了一個經典的心理學實驗：他把24只混血狗分成3組，第1組在遭受電擊時通過學習擠壓鞍墊可以中止電擊；第2組在電擊時無法中止電擊；第3組對照。結果發(fā)現(xiàn)，第1組用于擠壓鞍墊終止電擊所需時間越來越短，而且在此后的情境中依然保持這種逃脫行為；第2組則在一定次數(shù)的嘗試后放棄中止電擊的行為，并在以后即使可以逃脫的情境中也放棄嘗試逃脫；這種現(xiàn)象稱為“習得性無助”；這一實驗此后在其他動物和人類的實驗心理學研究中也得到同樣的結果。Seligman認為人類的抑郁發(fā)展就相當動物的習得性無助，二者都表現(xiàn)為被動、消極、坐以待斃、放棄任何控制局面的嘗試、體質量減少、社會性退縮等。這一經典的實驗心理學研究從科學角度證明：環(huán)境應激可以導致抑郁。

    1 應激確實可以導致抑郁

    凡需要個體動員自身或外部資源進行調節(jié)以適應生活境遇或環(huán)境改變都可導致應激。人類生活中經常要面對各種應激性事件，大到戰(zhàn)爭、地震、洪水等天災人禍，小至婚姻問題、工作壓力和軀體疾病等。如應激強度超出個體應付能力就可能導致心理或軀體損害，其中負性應激事件是最早被注意的影響健康的心理應激因素之一，它常常引起抑郁、焦慮、孤獨等負性情感體驗。
 
    許多研究都發(fā)現(xiàn)應激確實可以導致抑郁；臨床工作及生活觀察發(fā)現(xiàn)許多抑郁癥患者往往經歷較多的或較嚴重的應激性生活事件。Kendler等對2164對女性雙生子為期17個月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，每個月抑郁發(fā)作幾率在0.5%～1.1%，而當伴有嚴重應激性生活事件時則為6.2%～14.6%。一般男性和女性對應激性生活事件的反應是同樣敏感的，但他們抑郁反應很大程度上依賴于應激性生活事件的種類———男性在離婚、分居和工作壓力時更易導致抑郁發(fā)作，而女性在人際關系不良、親人患重病、親人死亡等情況下更易患抑郁癥。早年的生活事件，例如童年時期遭遇忽視，軀體虐待或**待，以及早年喪失雙親是成年后抑郁發(fā)作的主要風險因子。研究顯示，被剝奪人際交往和安慰的兒童常常表現(xiàn)很孤僻，和社會人群的交往困難逐漸加重。抑郁癥動物模型實驗也得到同樣的結論，被強迫遠離母猴的幼猴和其他同類幾乎沒有軀體接觸，當這些幼猴長大成為母親后，它們顯得無法控制自己的情緒，對自己的后代要么漠不關心，要么表現(xiàn)為暴力和虐待。這些均提示應激性生活事件和抑郁癥存在著某些因果關系。
 
    面對同樣的應激性生活事件，一些人能夠很快平息它所帶來的情緒、行為以及應激激素反應，但另一些人卻存在著對事件的長期反應，這與個體的認知心理因素有著相當密切的關系。遭遇應激時，個體首先對事件做出認知評價，然后運用心理應付方式和心理防御機制，如傾訴、解決問題、發(fā)泄、否認、逃避等，來緩解過強的應激體驗，努力維持正常的心理和生理功能。早在60年代Beck就提出了抑郁癥患者多存在認知偏差，后繼也有許多研究發(fā)現(xiàn)，面對應激性生活事件時，抑郁癥患者普遍采用歪曲的認知方式，看待問題偏激消極；且多采用無益或不良的心理防御機制，如投射、否認、逃避、退縮等。這些結果表明，通過對應付方式和防御機制的觀察，可以預期抑郁癥的發(fā)生。

    目前對應激狀態(tài)下的軀體改變，研究最多的是下丘腦-垂體-腎上腺素（HPA）軸。人類受到應激源**后，下丘腦分泌促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、促使垂體釋放促腎上腺皮質激素（ACTH），其作用于腎上腺皮質，**糖皮質激素（GC）合成和釋放。這些激素及其受體廣泛分布于中樞及外周器官，在應激反應時發(fā)揮作用，統(tǒng)稱為應激性激素。HPA軸激活本是機體對應激的最重要的適應性、保護性反應，但在慢性應激過程中，持續(xù)的HPA軸激活和GC分泌增多將對機體產生許多病理效應。大量研究表明，急性應激對大腦的形態(tài)結構無明顯的影響，而慢性應激時機體內穩(wěn)態(tài)失衡，一系列的神經生化改變可導致大腦多重器質性損害，包括神經細胞的變性和丟失，細胞萎縮、軸突末梢結構改變以及細胞再生減少，尤其與情緒密切相關的邊緣系統(tǒng)（主要是海馬結構）損害更嚴重。慢性應激時高水平的GC導致海馬神經元受損，海馬內谷氨酸長期處于顯著高水平，這種損害即使在應激原消失后仍持續(xù)多年，最終導致海馬容量減少；這可能與抑郁癥發(fā)生有關。有研究顯示，應激激素在抑郁癥中存在明顯的變化，大約50%抑郁癥患者受CRH調節(jié)的應激激素反應活動過度，HPA軸功能障礙、皮質醇分泌過多、**抑制試驗呈陽性、血漿和腦脊液谷氨酰胺、血清谷氨酸均處于高水平。研究還發(fā)現(xiàn)，擬皮質醇藥物能誘發(fā)抑郁癥，同時抗皮質醇藥物能緩解抑郁癥；因此推測HPA軸功能亢進可能是抑郁癥的發(fā)病機制之一。CRH分泌增多可能參與抑郁癥的發(fā)病過程，并且這種活動過度可能改變特殊腦細胞的結構和功能。有研究表明，童年期有不幸經歷（受虐待或被忽視）者成年后CRH水平較正常人高，且抑郁癥易感性較高。動物實驗得出同樣的結果：當母猴對食物的獲得無法預知時，其撫養(yǎng)的幼猴腦脊液CRH水平顯著升高。直接將CRH注射到動物中樞神經系統(tǒng)可引起類似抑郁癥患者的癥狀（行動減少、食欲和**缺乏、體質量減輕、睡眠紊亂、恐懼和精神運動性改變）。影像學研究顯示，抑郁癥患者大腦及海馬存在與慢性應激動物相似的形態(tài)改變，包括側腦室擴大、前腦體積縮小、腦溝變寬、海馬神經元萎縮、丟失，體積減少，且海馬體積減小程度與抑郁癥病程呈正相關。這些研究結果均強烈提示應激可導致抑郁發(fā)生，且應激障礙與抑郁癥間可能存在某些共同的病理機制。

    2 應激不僅僅導致抑郁，而抑郁不僅僅是應激所致
 
    在研究抑郁與應激關系時，值得高度注意的是應激不僅僅導致抑郁。如創(chuàng)傷性應激障礙（PTSD），這一與強烈精神創(chuàng)傷有著肯定因果關系的疾病，其主要表現(xiàn)不是抑郁而是焦慮；美國DSM診斷系統(tǒng)也將其列入焦慮性障礙類。另一方面，約50%抑郁癥患者病前并無明顯的應激性生活事件，常被稱為內源性抑郁癥，這一點需要在研究抑郁和應激關系時保持清醒的頭腦。如果按照和應激性生活事件關聯(lián)的密切性，通俗地可以把抑郁癥的發(fā)生分為3種情況：應激導致的抑郁（曾稱為反應性抑郁癥）、應激促發(fā)的抑郁癥、內源性抑郁癥（抑郁發(fā)生幾乎與應激無關）。
 
    抑郁癥的素質-抑郁理論認為，個體對應激性生活事件的敏感性依賴于他們的遺傳素質。Avshalom等對1037個兒童進行的一項前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺轉運體啟動區(qū)（5-HTTLPR）攜帶s等位基因的個體出現(xiàn)抑郁癥狀比率、被診斷為抑郁癥比率、發(fā)生和應激性生活事件相關的**行為比率均比攜帶L等位基因的個體高；認為該基因多態(tài)性能調節(jié)應激性生活事件對抑郁癥的影響，揭示了遺傳因素和環(huán)境因素存在相互作用。行為遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，應激性生活事件之后出現(xiàn)的抑郁癥更可能發(fā)生在高遺傳風險的人群中；在低遺傳風險人群中抑郁癥發(fā)生的可能性相對較低。此外還應注意到應激性生活事件并非偶然發(fā)生，Kendler等研究顯示，應激性生活事件發(fā)生的遺傳性風險因素有確定的相關性，遺傳學因素使個體更傾向于將自己置身于有高風險應激性生活事件發(fā)生的環(huán)境中，增加了個體對抑郁癥的易感性。同時，應激作用即使與某些抑郁癥發(fā)生有關，但隨著復發(fā)次數(shù)增加應激作用不再明顯，抑郁復發(fā)更多受生物節(jié)律影響，尤其在重性抑郁癥患者中更明顯。
 
    無論是人類還是其他生物面對應激時必然產生緊張、焦慮、抑郁的情緒反應；長期慢性應激和隨后發(fā)生的抑郁癥之間存在肯定的關系，并且生活事件越多、程度越重，抑郁癥發(fā)生的可能性就越高。長期慢性應激可能通過一系列神經生化機制導致腦組織器質性損害，海馬、前額葉皮質等與情緒密切相關的腦區(qū)受損后，在遺傳素質等因素的基礎上可能會誘發(fā)抑郁癥。但同時要清楚地認識到，有相當一部分抑郁癥發(fā)病和應激性生活事件間并無明顯的關系，由于目前的動物模型只能模擬應激所致的抑郁癥，使得人們可能過多地關注應激在抑郁癥發(fā)病中的作用而忽略了導致抑郁癥發(fā)生同樣甚至更加重要的其他生物學因素，如遺傳因素的關鍵作用。