血栓性微血管病以微血管病性溶血性貧血，血小板減少以及由于微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累為主要表現(xiàn)。臨床分為兩大類：溶血性尿毒癥綜合征和血栓性血小板減少性紫癜。

    溶血性尿毒癥綜合征以兒童為主，腎功能損傷更為明顯，血栓性血小板減少性紫癜主要發(fā)生于成人，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突出。多種病因可以導(dǎo)致血栓性微血管病的發(fā)生，如感染（大腸埃希桿菌O157:H7、人類免疫缺陷病毒多見(jiàn)）、藥物、妊娠、自身免疫性疾病、H因子和ADAMTSl3缺乏、其他疾?。◥盒愿哐獕?、腫瘤、造血干細(xì)胞移植術(shù)后等）。雖然病理上血栓性微血管病的病變一致，但病因多種多樣，其發(fā)病機(jī)制也不盡相同。下面就近年來(lái)血栓性微血管病的診治進(jìn)展作一介紹。

    一、血栓性微血管病臨床特征

    血栓性微血管病主要為微血管病性溶血性貧血，血小板減少，腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。末梢血涂片有破碎紅細(xì)胞，血清乳酸脫氫酶水平升高。90%以上的溶血性尿毒癥綜合征發(fā)生急性腎衰竭，常表現(xiàn)為持續(xù)少尿或無(wú)尿；而血栓性血小板減少性紫癜腎臟損傷較輕，80%——90%的血栓性血小板減少性紫癜僅表現(xiàn)為尿檢異常和輕度腎功能不全。

    典型溶血性尿毒癥綜合征出現(xiàn)神經(jīng)癥狀相對(duì)較少，而血栓性血小板減少性紫癜多見(jiàn)。約98%血栓性血小板減少性紫癜可出現(xiàn)發(fā)熱，溶血性尿毒癥綜合征發(fā)熱則少見(jiàn)。溶血性尿毒癥綜合征分為典型和非典型兩類，典型的溶血性尿毒癥綜合征主要與大腸埃希桿菌O157:H7感染有關(guān)，常見(jiàn)于嬰兒和兒童。

    非典型溶血性尿毒癥綜合征與調(diào)控腎臟內(nèi)皮細(xì)胞的補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷有關(guān)，即因子H、因子I和膜輔助因子缺乏或存在自身抗體。血栓性微血管病的診斷主要依賴典型臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，檢測(cè)ADAMTSl3活性有利于鑒別診斷。

    血栓性微血管病的定義起始于1952年尸檢后發(fā)現(xiàn)的廣泛彌漫的微血管血栓。內(nèi)皮細(xì)胞受損以及血栓形成使微血管的剪切力異常增加，導(dǎo)致血小板積聚和紅細(xì)胞破裂。

    由于這種溶血過(guò)程是非免疫介導(dǎo)的，因此Coombs試驗(yàn)陰性。若Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，則提示可能有自身免疫參與溶血反應(yīng)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。另外，血清乳酸脫氫酶升高反應(yīng)溶血和（或）組織缺血，并用來(lái)檢測(cè)疾病活動(dòng)。

    二、血栓性微血管病腎臟病理特征

    光鏡下，血栓性微血管病組織學(xué)特點(diǎn)主要表現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生腫脹，內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜分離，內(nèi)皮下間隙增寬，導(dǎo)致毛細(xì)血管外周袢呈“雙軌樣”改變或明顯分層?？砂殡A段性纖維素樣壞死和毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成，使袢腔狹窄或完全阻塞并導(dǎo)致腎小球缺血。

    腎血管的病變對(duì)血栓性微血管病有特殊的病理診斷價(jià)值，細(xì)動(dòng)脈或人球小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增生和腫脹，基底膜內(nèi)疏松層增寬，管腔狹窄，是本病的常見(jiàn)的較輕的血管病變，細(xì)動(dòng)脈的纖維素性血栓形成是進(jìn)一步發(fā)展和較特異的病變。

    間質(zhì)病變和血管病變相一致，輕重不一，急性期表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死，腎間質(zhì)水腫，可見(jiàn)單核細(xì)胞浸潤(rùn)，重者可出現(xiàn)腎皮質(zhì)大片壞死。慢性期主要表現(xiàn)為腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化。

    免疫熒光：根據(jù)導(dǎo)致血栓性微血管病的病因不同，有時(shí)可在腎小球毛細(xì)血管袢出現(xiàn)纖維素/纖維蛋白相關(guān)抗原沉積，有的病例可見(jiàn)IgM、C3分布于外周袢，IgG少見(jiàn)。

    間質(zhì)動(dòng)脈、小動(dòng)脈壁和（或）內(nèi)皮下也可見(jiàn)相關(guān)纖維素/纖維蛋白相關(guān)抗原沉積。電鏡：腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生腫脹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增多、擴(kuò)張，內(nèi)皮下間隙增寬，呈現(xiàn)電子密度減低狀態(tài)，有的病例在內(nèi)皮下疏松區(qū)可見(jiàn)紅細(xì)胞碎片、血小板。動(dòng)脈與小動(dòng)脈增寬的內(nèi)皮下透亮區(qū)也可見(jiàn)上述病變。

    三、不同病因血栓性微血管病的特點(diǎn)及治療

    1.典型溶血性尿毒癥綜合征：

    腸道感染產(chǎn)志賀毒素大腸埃希桿菌導(dǎo)致的溶血性尿毒癥綜合征首次被證實(shí)于1983年，主要見(jiàn)于5歲以下兒童，而后發(fā)病率下降，到老年再次升高。STEC溶血性尿毒癥綜合征（又被稱為腹瀉相關(guān)性溶血性尿毒癥綜合征）典型表現(xiàn)為血性痢疾后腎功能急劇下降。

    嬰兒肺炎鏈球菌感染引起的溶血性尿毒癥綜合征病死率很高，即使治療病死率仍約為25%.典型溶血性尿毒癥綜合征可由多種病毒感染引起，但主要與大腸埃希桿菌O15:m感染有關(guān)，但2011年在德國(guó)爆發(fā)的溶血性尿毒癥綜合征主要為大腸埃希桿菌O104:H4.

    一旦STEC黏附到腸黏膜分泌志賀毒素，志賀毒素進(jìn)入血液，被白細(xì)胞運(yùn)輸?shù)桨衅鞴?，志賀毒素主要與表達(dá)高親和性globotriaosylceramide 3受體的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合并發(fā)揮細(xì)胞毒及促凋亡的作用，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，激活血小板、白細(xì)胞及凝血反應(yīng)，最終導(dǎo)致溶血性尿毒癥綜合征。

    此外，有報(bào)道稱腸出血性大腸桿菌尿路感染也可引起溶血性尿毒癥綜合征，可通過(guò)糞便及尿培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)。因此，應(yīng)予以重視。

    典型溶血性尿毒癥綜合征?？梢宰孕芯徑?，故一般不推薦血漿治療。兒童腹瀉相關(guān)性溶血性尿毒癥綜合征以支持治療為主，如輸注懸浮紅細(xì)胞、血小板等。當(dāng)血紅蛋白小于60 g/L時(shí)應(yīng)輸注懸浮紅細(xì)胞。在有活動(dòng)出血或進(jìn)行有創(chuàng)檢查時(shí)需輸注血小板。止瀉藥物應(yīng)慎用，因?yàn)榭赡軙?huì)增加中毒性巨結(jié)腸的發(fā)生。

    研究認(rèn)為應(yīng)用抗菌素殺菌后可導(dǎo)致細(xì)菌已產(chǎn)生的志賀毒素大量釋放而加重病情，因此對(duì)于是否使用抗菌素，目前沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。對(duì)于成人散發(fā)的溶血性尿毒癥綜合征，目前最有效的治療是輸注血漿和血漿置換，可大大提高患者的生存率。

    2.非典型溶血性尿毒癥綜合征：

    通過(guò)近10年的研究，非典型溶血性尿毒癥綜合征被證實(shí)是一種補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)異常的疾病，4種旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白：因子H、膜輔因子蛋白、因子I和血栓調(diào)節(jié)蛋白以及兩種C3轉(zhuǎn)化酶蛋白因子B和C3,這些因子的缺乏或功能異常使補(bǔ)體系統(tǒng)異常激活，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致溶血性尿毒癥綜合征。

    非典型溶血性尿毒癥綜合征急性期病死率約為10%,進(jìn)展為終末期腎病的患者大約為50%.對(duì)于非典型溶血性尿毒癥綜合征的診斷主要通過(guò)溶血性尿毒癥綜合征典型三聯(lián)征的表現(xiàn)：腎衰竭、血小板減少和微血管病性溶血性貧血（可找到破碎紅細(xì)胞），但是注意要與典型溶血性尿毒癥綜合征相鑒別。

    近期未出現(xiàn)腹瀉或是近期有腹瀉，但是有以下表現(xiàn)之一者也考慮為非典型溶血性尿毒癥綜合征：年齡<6個(gè)月、起病隱匿、溶血性尿毒癥綜合征復(fù)發(fā)、之前懷疑溶血性尿毒癥綜合征、發(fā)病前有不能解釋的貧血、溶血性尿毒癥綜合征患者器官移植后以及有溶血性尿毒癥綜合征家族史者。總之，起病隱匿、臨床表現(xiàn)波動(dòng)性大、實(shí)驗(yàn)室檢查以及明顯的高血壓均提示非典型溶血性尿毒癥綜合征。

    血漿療法是目前治療非典型溶血性尿毒癥綜合征的一線方案，血漿療法包括血漿置換和血漿輸注。血漿置換治療不僅能補(bǔ)充ADAMTSl3酶的缺乏，補(bǔ)充正常止血所需的血管性血友病因子（vWF）還能清除ADAMTS13抑制劑，清除超大分子vWF多聚體，而且能去除導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血小板聚集的細(xì)胞因子或自身抗體，因而可有效緩解癥狀。

    血漿置換越早越好，在診斷的24 h內(nèi)進(jìn)行。每次置換1.5倍血漿容量（60——70 ml/kg）或使用新鮮冰凍血漿。起始2周應(yīng)至少置換5次/周，而后改為3次/周，置換2周。平均血漿置換次數(shù)為7——16次。

    評(píng)估非典型溶血性尿毒癥綜合征緩解標(biāo)準(zhǔn)：血小板升高至正常、無(wú)破碎紅細(xì)胞、LDH恢復(fù)正常至少兩周，同時(shí)應(yīng)注意腎小球?yàn)V過(guò)率、是否有蛋白尿和高血壓。如果無(wú)法進(jìn)行血漿置換，在患者無(wú)容量過(guò)負(fù)荷或高血壓的情況下給予血漿輸注（首次30——40 ml/kg而后改為10——20 ml/kg）。

    雖然，非典型溶血性尿毒癥綜合征患者血小板減低，但是輸注血小板會(huì)加重血小板聚集和微血栓形成。因此，一般禁止單獨(dú)輸注血小板。

    新近有文獻(xiàn)報(bào)道，血漿置換結(jié)合肝腎移植可以糾正補(bǔ)體異常以及防止肝臟合成因子缺陷患者的溶血性尿毒癥綜合征復(fù)發(fā)，已經(jīng)取得了良好效果。Eculizumab是補(bǔ)體蛋白C5的單克隆抗體，可以阻斷補(bǔ)體激活的最終途徑。

    目前主要用于治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿。2009年首次有eculizumab用于治療成人。腎移植后非典型溶血性尿毒癥綜合征及先天性非典型溶血性尿毒癥綜合征有效的報(bào)道。也有研究表明，eculizumab對(duì)于復(fù)發(fā)性非典型溶血性尿毒癥綜合征及腎移植患者中非典型溶血性尿毒癥綜合征的復(fù)發(fā)均有療效。

    因此，eculizumab被認(rèn)為是自血漿療法治療非典型溶血性尿毒癥綜合征后的突破性發(fā)現(xiàn)。有國(guó)外學(xué)者總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)24例非典型溶血性尿毒癥綜合征患者（其中19例對(duì)血漿治療抵抗，3例血漿治療依賴，另外2例eculizumab作為首選治療）使用eculizumab治療，其中21例非典型溶血性尿毒癥綜合征患者達(dá)到完全緩解，并且快速、完全緩解非典型溶血性尿毒癥綜合征的血液及腎外癥狀。但其確切療效還需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

    3.血栓性血小板減少性紫癜：

    血栓性血小板減少性紫癜是血栓性微血管病的一種，病死率很高，在非治療情況下，病死率可達(dá)到90%.近年來(lái)，由于血漿置換的廣泛應(yīng)用，其病死率降低到10%.隨著對(duì)血栓性血小板減少性紫癜的不斷研究，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病機(jī)制與缺少vWF剪切酶（又被稱為ADAMrSl3）有關(guān)。

    當(dāng)缺乏ADAMTS13時(shí)，不能將超大分子的vWF裂解為小分子，在血流剪切力的作用下vWF逐漸舒展延長(zhǎng)，可導(dǎo)致血小板聚集，進(jìn)而形成微血管血栓。

    先天性血栓性血小板減少性紫癜主要是由于編碼vWF剪切酶（vWF-CP,ADAMTS13）基因的純合或復(fù)合雜合突變導(dǎo)致ADAMTS13的嚴(yán)重缺陷所致。而獲得性血栓性血小板減少性紫癜即是因?yàn)轶w內(nèi)存在抗，ADAMTSl3的自身抗體，使ADAMrSl3減少所致。

    血栓性血小板減少性紫癜通常起病隱匿，臨床表現(xiàn)主要有五聯(lián)征：血小板減少、微血管溶血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、急性腎衰竭及發(fā)熱。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要包括頭疼、性格改變、認(rèn)知功能降低、短暫性腦缺血發(fā)作、痙攣和意識(shí)障礙，后者是預(yù)后不良的標(biāo)志。

    但是并不是所有癥狀都會(huì)同時(shí)出現(xiàn)，如約35%的患者不會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。目前診斷仍然依賴典型臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，ADAMTS13的檢測(cè)有助于明確診斷，監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)情況及指導(dǎo)治療。

    確診血栓性血小板減少性紫癜后應(yīng)盡快進(jìn)行血漿置換，最好在4——8 h內(nèi)，血漿置換可以補(bǔ)充大量ADAMrSl3,清除抗√氣口AMTSl3抗體或大分子vWF.血漿置換治療前3天每天給予1.5倍血漿容量進(jìn)行置換，而后改為每天1倍血漿容量置換，至少維持到完全緩解（血小板>150×109/L）后2 d可停止。

    給予血漿療法后，血小板計(jì)數(shù)在第二或第三天開(kāi)始升高，一般1周后恢復(fù)正常。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首先好轉(zhuǎn)，貧血糾正相對(duì)緩慢，腎功能恢復(fù)最晚，是否能恢復(fù)到正常腎功能也無(wú)法預(yù)測(cè)。

    對(duì)于血漿置換4——7 d血小板數(shù)量仍不增高或是血小板數(shù)量先增高后下降者或新出現(xiàn)神經(jīng)或心臟缺血癥狀者，需要在血漿置換的同時(shí)使用高劑量的糖皮質(zhì)激素如甲潑尼龍1 g/d靜點(diǎn)3 d,也可以給予利妥昔單抗375mg/M,每周一次，共4次。

    目的為盡快抑制體內(nèi)免疫反應(yīng)。強(qiáng)化血漿療法如1天2次血漿置換，主要應(yīng)用于嚴(yán)重TrP患者。若沒(méi)有條件立即進(jìn)行血漿置換，可先輸注大量血漿直到可進(jìn)行血漿置換。血漿置換逐漸減量或是減少頻率并沒(méi)有被證實(shí)能減少?gòu)?fù)發(fā)率。

    應(yīng)注意的是靜脈輸注濃縮血小板來(lái)糾正血小板減少往往適得其反，可減低患者生存率并延遲患者的恢復(fù)，只有存在危及生命的出血時(shí)才考慮應(yīng)用血小板?？墒菄?guó)外有學(xué)者認(rèn)為，盡管血栓性血小板減少性紫癜患者應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行血小板輸注，適當(dāng)使用可以預(yù)防或治療血栓性血小板減少性紫癜患者的溶血癥狀，但嚴(yán)重的血小板減少癥不適宜于血小板輸注。

    接受血漿置換后，80%獲得性血栓性血小板減少性紫癜的患者可治愈，然而仍有30%——40%的血栓性血小板減少性紫癜患者可能會(huì)復(fù)發(fā)，需繼續(xù)血漿療法。血漿置換對(duì)10%的患者無(wú)效，這些患者治療需強(qiáng)化血漿療法和（或）免疫調(diào)節(jié)療法。

    糖皮質(zhì)激素適用于體內(nèi)存在有抗ADAMTSl3抗體的ADAMrS13嚴(yán)重缺乏患者，因?yàn)槊庖咭种苿┛梢砸种谱陨砜贵w與ADAMrS13結(jié)合，保持ADAMTS13的活性。而對(duì)于ADAMrS13缺乏不嚴(yán)重、藥物導(dǎo)致的血栓性血小板減少性紫癜患者，不推薦使用糖皮質(zhì)激素治療。

    B淋巴細(xì)胞表面CD20的單克隆抗體利妥昔單抗，可以清除產(chǎn)生抗ADAMrSl3抑制性抗體的B細(xì)胞及遞呈抗原致活化T細(xì)胞的B細(xì)胞。

    2011年Machin對(duì)40例急性血栓性血小板減少性紫癜每周給予利妥昔單抗375mg/m配合血漿置換及糖皮質(zhì)激素。經(jīng)過(guò)治療后，相比未使用利妥昔單抗治療的患者，利妥昔單抗組患者復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組（10%VS 57%），中位復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)（17——31月V8 3——60月，P=0.0011），并且相比對(duì)照組，未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)及副作用。

    因此，配合使用利妥昔單抗治療血栓性血小板減少性紫癜是安全有效的。在上述治療效果不好的情況下，可以增加其他免疫抑制劑如長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等。

    總之，血栓性微血管病臨床診斷一經(jīng)成立，應(yīng)根據(jù)不同的類型給予相應(yīng)的治療，目前公認(rèn)的是血栓性血小板減少性紫癜、成人及非典型溶血性尿毒癥綜合征患者使用血漿療法，腎衰竭患者可行血液凈化治療，以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，并去除可能的病因，以降低死亡及長(zhǎng)期后遺癥的危險(xiǎn)。