上世紀(jì)50年代起，一種奇怪腎病在全球流行，其病因被發(fā)現(xiàn)與馬兜鈴科中藥有關(guān)。在面對不斷涌現(xiàn)的腎病案例時(shí)，歐美不僅對腎病患者進(jìn)行調(diào)查和研究，還在發(fā)現(xiàn)致病問題后立即出臺(tái)法令禁用中藥馬兜鈴。而中國卻從第一例病例始直到2004年才禁用馬兜鈴，同仁堂甚至舉證稱馬兜鈴無害。
 

    同種腎病，不同態(tài)度

    上世紀(jì)50-60年代，一種奇怪的腎病在世界各地出現(xiàn)。首先有資料記載的是1956年，巴爾干的波斯尼亞、黑塞哥維那、保加利亞、克羅地亞等地區(qū)流行一種“慢性間質(zhì)性”腎炎，能導(dǎo)致腎功能減退，當(dāng)?shù)剞r(nóng)民患此病但無人知曉這病由何而起；1964年中國曾報(bào)告了兩例“極型腎衰竭”病例，中國學(xué)者吳寒松發(fā)現(xiàn)這兩例病人曾服用過中藥關(guān)木通煎劑，但這一報(bào)告并未在中國醫(yī)學(xué)界引起重視，僅被視為個(gè)例。

    全球各國都發(fā)現(xiàn)腎病案例，各國也都進(jìn)行相關(guān)的研究尋找致病元兇

    90年代，這種腎衰竭病例在全球一些地區(qū)開始集中出現(xiàn)。1990年比利時(shí)服用減肥中藥“苗條丸”的時(shí)髦女性中大規(guī)模出現(xiàn)此類腎病，這種苗條丸上市已逾15年，此前服用者并未出現(xiàn)這類腎病。比利時(shí)學(xué)者Vanhererghem對此減肥藥展開持續(xù)關(guān)注和研究，他發(fā)現(xiàn)該藥是在被加入了一種中藥粉“廣防己”之后才涌現(xiàn)出100多病例的。然而“廣防己”中含大量馬兜鈴酸，他推測應(yīng)是這種物質(zhì)對腎臟產(chǎn)生了損傷。1993年，Vanhererghem將這項(xiàng)研究發(fā)表在著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上。

    1994年，法國也發(fā)現(xiàn)兩例與服用中藥有關(guān)的“終末腎衰竭”案例，于是就此進(jìn)行了一項(xiàng)全國性流行病學(xué)調(diào)查。結(jié)果這項(xiàng)調(diào)查顯示，1989年-1994年間，在法國有標(biāo)注為漢防己但其實(shí)是廣防己的中藥出售；1996年，法國NICE地區(qū)又發(fā)現(xiàn)兩例終末腎衰新病例，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心考慮到其中1例可能與廣防己有關(guān)，暫無法確定馬兜鈴科中藥是否就是致腎病的元兇。

    1997年，日本一家委托中國生產(chǎn)中成藥的企業(yè)因患者腎損傷而引發(fā)的國際糾紛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥中含有馬兜鈴酸成分的“關(guān)木通”.一份《關(guān)木通及腎臟毒性研究》的實(shí)驗(yàn)報(bào)告證實(shí)關(guān)木通確實(shí)可致腎臟損害，由“關(guān)木通”組成的復(fù)方也可損害腎臟且關(guān)木通的劑量與腎的損害沒有直接關(guān)系，“長時(shí)間小劑量”也可對腎造成損害。1999年，中國腎臟學(xué)專家黎磊石院士也注意到了馬兜鈴酸的腎毒性，他所在的南京軍區(qū)總醫(yī)院報(bào)道了3例服用含有馬兜鈴酸的關(guān)木通導(dǎo)致腎臟損害的病例。由于在中國中藥的應(yīng)用很廣，且缺乏有效的中藥不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，同時(shí)也無完整的腎臟疾病登記系統(tǒng)，當(dāng)時(shí)馬兜鈴酸腎病的發(fā)病情況不詳，這些研究并未引起衛(wèi)計(jì)委門的重視。

    2000年，比利時(shí)因服減肥藥丸所致的腎損害病例達(dá)105例，其中43例進(jìn)入了終末期腎衰接受腎移植或透析治療，在39例終末腎衰同意切除天然腎臟和輸尿管的病人中發(fā)現(xiàn)了18例泌尿系惡性腫瘤。2003年2月，中國新華社以系列報(bào)道方式首度向公眾披露同仁堂“龍膽瀉肝丸”中使用的“關(guān)木通”含馬兜鈴酸導(dǎo)致尿毒癥，導(dǎo)致北京中日友好醫(yī)院已接治相關(guān)患者100多名。

    這些統(tǒng)計(jì)相繼問世之后，掀起了世界范圍的反馬兜鈴酸藥物的高潮

    多個(gè)國家地區(qū)開始對使用含馬兜鈴的中草藥出臺(tái)了監(jiān)管政策。2000年英國藥物安全委員會(huì)建議，立即禁用含馬兜鈴的中草藥，同時(shí)英國醫(yī)藥管理局也提出了對馬兜鈴在全英范圍內(nèi)進(jìn)行暫時(shí)性禁用；隨后，又對含馬兜鈴的中草藥成品實(shí)行無限期禁用。美國在2000年也停止進(jìn)口、制造和消瘦已知或懷疑含馬兜鈴酸的70余種中草藥。從2000年11月開始，世衛(wèi)組織便在其藥物通訊中發(fā)出類似警告，西班牙、奧地利、埃及、馬來西亞、菲律賓、日本等國也紛紛發(fā)布禁用警告。至此，馬兜鈴酸對腎臟的影響在世界范圍內(nèi)取得共識(shí)，國外甚至稱之為“中草藥腎病”,中國學(xué)者則稱之為“馬兜鈴酸腎病”.

    與世界各國的監(jiān)管態(tài)度不同，馬兜鈴在中國的情況截然相反。

    首先是服用同仁堂龍膽瀉肝丸導(dǎo)致“馬兜鈴酸腎病”的百余名患者，盡管證據(jù)確鑿--2003年北京協(xié)和醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、南京軍區(qū)總醫(yī)院等就關(guān)木通進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示大鼠的藥物反應(yīng)與人相同：大劑量給藥，大鼠出現(xiàn)急性腎損害癥狀；長期小劑量間斷給藥，導(dǎo)致慢性腎損害。國家藥品監(jiān)督管理局既沒有確認(rèn)龍膽瀉肝丸的腎毒性，也沒有召回企業(yè)此前生產(chǎn)的含有關(guān)木通的各類產(chǎn)品--卻因無法舉證，遂無法追究藥企責(zé)任。而此時(shí)，同仁堂方面反而提供了兩則有利于己方的證據(jù)：一是北京市中藥科學(xué)研究所于1999年至2000年進(jìn)行的一組實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證明給大鼠90天連續(xù)灌胃龍膽瀉肝丸，未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。二為河北醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院中藥教研室于2002年進(jìn)行的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)分別給幾組大鼠灌胃龍膽瀉肝丸和關(guān)木通藥液，證明作為關(guān)木通復(fù)方藥的龍膽瀉肝丸，“馬兜鈴酸含量明顯減少數(shù)倍及數(shù)十倍”,龍膽瀉肝丸的復(fù)方配置明顯減低了關(guān)木通的腎毒性。而內(nèi)蒙古醫(yī)院黃九香醫(yī)生的一篇論文對此進(jìn)行了回?fù)?，這篇論文提及了中藥企業(yè)同仁堂龍膽瀉肝丸等中成藥對腎損害現(xiàn)象，論文列表說明含關(guān)木通中成藥引發(fā)的慢性腎衰“起病非常緩慢”,為6-36個(gè)月。此外，根據(jù)國家藥監(jiān)局資料顯示，2000年同仁堂為維持藥物出口就已主動(dòng)向國家藥品監(jiān)督管理局報(bào)告過馬兜鈴酸可能導(dǎo)致腎病，并于2001年下半年向國家有關(guān)部門提出申請，要求用不含馬兜鈴酸成分的木通代替關(guān)木通的舉動(dòng)，未取得實(shí)效進(jìn)展。

    國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心的郭曉昕所搜集歷年各國所報(bào)道的與馬兜鈴酸有關(guān)的不良反應(yīng)有361例，其中197例發(fā)生在中國，并且出現(xiàn)5例死亡病例。在輿論壓力下，國家藥監(jiān)局才開始限制、禁止含有馬兜鈴酸的中藥，取消了關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)，這遲到的禁令比西方國家晚了4年。直到2004年，國家食品藥品監(jiān)督管理局才發(fā)布關(guān)于加強(qiáng)廣防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知，并將含有馬兜鈴酸的藥物列為處方藥。

    在此之后，美國在對中藥致癌事件中研究的腳步從未停息。

    2007年美國紐約州立大學(xué)石溪分校的藥物學(xué)家亞瑟·格羅爾曼研究確認(rèn)了巴爾干半島農(nóng)民得腎病的原因，就是麥田邊的馬兜鈴種子混入麥子后被當(dāng)?shù)厝俗龀擅姘秤盟?；為獲得更為詳實(shí)研究，格羅爾曼選擇中國**，因2006年《柳葉刀》雜志發(fā)表過一分調(diào)查，顯示約有12%的**人受到慢性腎炎困擾，且醫(yī)療數(shù)據(jù)顯示每3個(gè)**人里就有1個(gè)曾吃過含馬兜鈴酸的中藥。2012年4月9日亞瑟·格羅爾曼在《美國國家科學(xué)院學(xué)報(bào)》（PNAS）期刊上發(fā)表他的論文稱，馬兜鈴酸可能是**腎病患病率一直居高不下的主要因素，因?yàn)檫@里馬兜鈴一直被當(dāng)做中草藥廣泛用于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，近1/3的**人都會(huì)消費(fèi)可能含有馬兜鈴酸的草藥。美國藥物學(xué)家用基因測序技術(shù)觀察并找到答案，馬兜鈴酸會(huì)控制人體DNA它會(huì)在腫瘤抑制基因內(nèi)部留下個(gè)記號(hào)，顯示人體攝取了這種致癌物。在此前的調(diào)查中，格羅爾曼調(diào)查151名泌尿道癌患者，發(fā)現(xiàn)在那些有易患基因的患者中，84%有攝入馬兜鈴酸的跡象。

    自從發(fā)生中藥致癌之后，為發(fā)現(xiàn)更多中藥的毒性，2012年澳大利亞的科學(xué)家建立了DNA數(shù)據(jù)庫以此對照中藥中的成分。該項(xiàng)研究最終共發(fā)現(xiàn)68個(gè)不同的植物品種，其中就包括麻黃屬植物（Ephedra）及細(xì)辛（Asarum），二者均含有有毒化學(xué)成分，例如可導(dǎo)致服用者患上腎疾病、腎衰竭以及上尿路癌癥的馬兜鈴酸。而中國，目前還有四種含有馬兜鈴酸的馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤和朱砂蓮只是被限制使用并未禁止，即至少有36種含有馬兜鈴酸的中成藥作為處方藥在售。