早在1922年Sampson首先報(bào)道并提出子宮內(nèi)膜異位癥，進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率為10%～15%，已成為婦科常見(jiàn)病、多發(fā)病。子宮內(nèi)膜異位癥是具有侵襲性、復(fù)發(fā)性惡性行為的良性疾病，發(fā)生于具有卵巢功能的生育期婦女，而這一生理時(shí)期長(zhǎng)達(dá)30年以上，且是女性一生中最為重要和輝煌的時(shí)期。子宮內(nèi)膜異位癥侵?jǐn)_著廣大婦女的身心健康，嚴(yán)重地影響著她們的生活質(zhì)量，因此引起了醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注，成為婦產(chǎn)科學(xué)領(lǐng)域研究的重要內(nèi)容之一。關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病因素的探討歷時(shí)久遠(yuǎn)，其中Sampson 提出的“經(jīng)血倒流內(nèi)膜種植”是最早期也是最為經(jīng)典的學(xué)說(shuō)之一，迄今為止各種相關(guān)學(xué)說(shuō)都不能以一蓋全，解釋全部的臨床現(xiàn)象。國(guó)內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)從分子學(xué)、基因?qū)W、蛋白組學(xué)和遺傳學(xué)層面進(jìn)行研究探討，我們期待在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制方面有所突破和發(fā)現(xiàn)。

    子宮內(nèi)膜異位癥的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)出多樣性、復(fù)雜性，被臨床醫(yī)師診斷為子宮內(nèi)膜異位癥的患者70%～80%因疼痛而就醫(yī)，30%～50%因不育就醫(yī)。少部分患者異位病灶的部位特殊，如泌尿道、腸道和呼吸道，臨床表現(xiàn)為血尿、便血和咯血或相應(yīng)器官的功能受損，這些患者會(huì)因此而就診于內(nèi)外科；還有少數(shù)患者診斷明確而無(wú)臨床癥狀?？傊莆蘸土私庾訉m內(nèi)膜異位癥的臨床發(fā)病為周期性特點(diǎn)，做出子宮內(nèi)膜異位癥的臨床診斷并不困難，困難的是子宮內(nèi)膜異位癥治療后復(fù)發(fā)、受累器官功能恢復(fù)以及深部?jī)?nèi)膜異位病灶的治療。

    治療子宮內(nèi)膜異位癥的目的有三個(gè)方面，即緩解癥狀、解除受累器官功能影響和預(yù)防病灶惡變。子宮內(nèi)膜異位癥的治療包括藥物、手術(shù)以及手術(shù)聯(lián)合藥物或藥物聯(lián)合手術(shù)，手術(shù)有保守性手術(shù)、根治性手術(shù)。無(wú)論選擇哪一種治療方案，最為關(guān)鍵的是根據(jù)每一位患者的具體情況制訂個(gè)體化的治療方案，這是子宮內(nèi)膜異位癥治療的關(guān)鍵。本文就子宮內(nèi)膜異位癥的治療策略進(jìn)行闡述。

    一、藥物治療

    以往對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療的闡述以假孕療法、假絕經(jīng)療法分類，究其治療原則或治療目的是緩解癥狀、通過(guò)抑制排卵解除疼痛和控制病灶。在此以治療目的分別展開(kāi)闡述。

    （一）緩解癥狀為主

    非甾體抗炎藥物，以萘普生（naprpxen）為代表的非甾體抗炎藥，通過(guò)抑制前列腺素合成而起到鎮(zhèn)痛抗炎作用，以達(dá)到解除疼痛之目的，主要用于無(wú)明顯病灶和無(wú)相應(yīng)器官功能障礙，并且用藥有效者。

    （二）抑制排卵

    1. 類甾體睪酮衍生物：此類合成藥物以丹那唑（danazol）為代表，1971年Greenblatt等首次報(bào)道丹那唑治療子宮內(nèi)膜異位癥，隨之成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)為專門治療子宮內(nèi)膜異位癥的第一個(gè)藥物。它是20世紀(jì)80年代治療子宮內(nèi)膜異位癥的首選藥物，也是作為判斷治療子宮內(nèi)膜異位癥療效的金標(biāo)準(zhǔn)。丹那唑?yàn)?7-乙炔睪酮衍生物，有弱雄激素活性，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用，而無(wú)雌、孕激素活性。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究都發(fā)現(xiàn)丹那唑與甾體激素受體結(jié)合，抑制或影響卵巢性激素水平，從而影響或緩慢地達(dá)到抑制排卵的作用；丹那唑還直接作用于子宮內(nèi)膜受體，導(dǎo)致內(nèi)膜萎縮，緩解疼痛有效率可達(dá)90%，并且可以控制病灶。然而，丹那唑的蛋白同化作用以及弱雄激素活性使得副反應(yīng)凸顯，主要表現(xiàn)為肝臟功能受損和雄性體征出現(xiàn)。接受治療的患者80%有副作用出現(xiàn)，有20%的患者因此而必須停藥，停藥后6～12個(gè)月疾病復(fù)發(fā)。

    2003年Cottreau等報(bào)道了丹那唑與卵巢癌的關(guān)系，提示應(yīng)用丹那唑的子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯大于對(duì)照組，雖然到目前為止僅為少量文獻(xiàn)報(bào)道，但是雄激素與卵巢癌發(fā)生的關(guān)系不得不引起我們的高度關(guān)注。丹那唑的副作用以及與卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)使得丹那唑的應(yīng)用受到一定的限制。丹那唑用法為200～300 mg，bid，口服，每日不超過(guò)800 mg。丹那唑有陰道栓劑，用法為100 mg，qn，持續(xù)3～6個(gè)月。內(nèi)美通（nemestran）為19-去甲睪酮衍生物，與丹那唑藥理作用類似，對(duì)肝臟功能的影響和類雄激素作用小于丹那唑。歐洲國(guó)家應(yīng)用較普遍。內(nèi)美通用法為10 mg，biw，口服，持續(xù)3～6個(gè)月。

    2. 促卵泡生成激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）：是對(duì)第6位和（或）第10位的氨基酸進(jìn)行修飾后人工合成的十肽分子結(jié)構(gòu)，其生物效應(yīng)較內(nèi)源性GnRH增加百倍，并且半衰期長(zhǎng)。GnRH-a對(duì)垂體有雙重作用，小劑量、脈沖性輸入時(shí)，可激發(fā)垂體功能，促進(jìn)促黃體生成素（LH）釋放，誘發(fā)排卵；大劑量持續(xù)給予GnRH-a時(shí)，GnRH-a將占據(jù)垂體大部分GnRH受體，減少垂體促卵泡生成素（FSH）和LH分泌及卵巢性激素合成，作用類似“藥物性卵巢切除術(shù)”，出現(xiàn)停經(jīng)、異位的內(nèi)膜組織萎縮。一般用藥至第3個(gè)周期時(shí)臨床癥狀緩解，子宮內(nèi)膜異位病灶開(kāi)始縮小，繼續(xù)用藥后臨床癥狀明顯緩解甚至消失，臨床研究及經(jīng)驗(yàn)證實(shí)6個(gè)周期療效優(yōu)于3個(gè)周期，因此建議以6個(gè)周期為宜，不得超過(guò)6個(gè)周期。GnRH作用下的假絕經(jīng)是可恢復(fù)的，停藥后次月下丘腦-垂體-卵巢軸功能即可恢復(fù)，不影響并有益于治療后排卵受孕。GnRH的副作用主要為低雌激素水平而引起的低雌激素癥狀，血管舒縮障礙和骨量丟失?；颊咧髟V潮熱、關(guān)節(jié)酸痛等發(fā)生率約為77%，往往發(fā)生于用藥的第2～3個(gè)周期，根據(jù)子宮內(nèi)膜異位癥治療“雌激素窗口”學(xué)說(shuō)，即用藥后雌二醇（E2）水平維持在109.8～183.0 pmol/L水平，既不會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，也不會(huì)引起異位內(nèi)膜生長(zhǎng)。給予反向添加治療（add-backtherapy），即在用GnRH-a第 2～3個(gè)周期開(kāi)始反向添加，比如，每日口服妊馬雌酮（商品名：倍美力） 0.300～0.625 mg，甲羥孕酮2～5 mg 各1次；或者口服避孕藥去氧孕烯炔雌醇片（商品名：媽富?。ｊP(guān)于反向添加治療可選擇的甾體類激素藥物，臨床醫(yī)師有各自的經(jīng)驗(yàn)，關(guān)鍵是理解“雌激素窗口”的理念，掌握給藥劑量。

    目前，所有治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物療效明確，差異就在于藥物的副作用。而只有GnRH-a的副作用能夠預(yù)防和糾正，患者的順應(yīng)性好，因此GnRH-a長(zhǎng)效緩釋制劑在發(fā)達(dá)國(guó)家中被作為治療子宮內(nèi)膜異位癥最常用的藥物，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)者更是優(yōu)先應(yīng)用，由于目前長(zhǎng)效GnRH-a藥物均來(lái)自國(guó)外，價(jià)格昂貴，并不是大多數(shù)國(guó)人都能夠承受的。臨床常用的GnRH-a長(zhǎng)效緩釋制劑有亮丙瑞林（leuprolide），商品名抑那通，3.75 mg；戈舍瑞林（goserelin），商品名諾雷得，3.6 mg，皮下注射；曲普瑞林（t**torelin），商品名達(dá)菲林，3.75 mg，肌肉注射，每28 d一次，連續(xù)6次。

    3. 口服避孕藥：避孕藥抑制排卵的機(jī)制是作用于下丘腦水平，使得下丘腦-垂體-卵巢軸被抑制從而不能排卵；避孕藥中的孕激素成分使子宮內(nèi)膜增殖下降，內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，同樣的細(xì)胞生物行為的變化出現(xiàn)在異位的內(nèi)膜細(xì)胞，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量減少，痛經(jīng)緩解，病灶不再增大。1958年Kistner在美國(guó)產(chǎn)科與婦科雜志發(fā)表了一篇論文，介紹了首先應(yīng)用口服避孕藥治療子宮內(nèi)膜異位癥。隨著避孕藥配方的不斷探索和改進(jìn)，口服避孕藥的藥效愈來(lái)愈好，副作用愈來(lái)愈小，治療滿意率可達(dá)80%，愈來(lái)愈廣得被醫(yī)師推薦和患者接受。口服避孕藥的優(yōu)點(diǎn)還在于能夠較長(zhǎng)期地應(yīng)用，并且價(jià)格低廉。

    4. 宮內(nèi)絕育器：曼月樂(lè)為左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS，Mirena），20世紀(jì)70年代用作避孕，為T形結(jié)構(gòu)，縱臂含左旋18-甲基炔諾酮（LNG），每日釋放20 μg，可放置5年。Fedele等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)11例陰道直腸隔子宮內(nèi)膜異位癥患者宮內(nèi)放置曼月樂(lè)，12個(gè)月后觀察，痛經(jīng)、盆腔疼痛、深部性交痛緩解，病灶縮小。關(guān)于曼月樂(lè)治療子宮內(nèi)膜異位癥的小樣本報(bào)道屢見(jiàn)不鮮，臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)曼月樂(lè)適用于痛經(jīng)和月經(jīng)量增多而子宮增大不明顯的患者，不良反應(yīng)為在放置初期（2～6個(gè)月）出現(xiàn)少量不規(guī)則陰道流血，給予對(duì)癥處理即可[7]。

    5. 單用孕激素類藥物：持續(xù)給予孕激素即假孕療法，因?yàn)橛盟幤陂g極易出現(xiàn)突破性出血，加之出現(xiàn)的副作用，患者依從性差而放棄。而周期性用藥的患者順應(yīng)性好，藥物副作用少，均優(yōu)于持續(xù)給藥方案，但是控制病灶的作用不明顯。

    6. 其他藥物：三苯氧氨、米非司酮等療效尚不穩(wěn)定，停藥后癥狀復(fù)發(fā)，且有癥狀反彈之虞。研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者的異位以及在位內(nèi)膜均有芳香化酶表達(dá)，而對(duì)照組則無(wú)表達(dá)，應(yīng)用芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥引起了臨床醫(yī)師的興趣，已有個(gè)案或小樣本報(bào)道。選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑的特異性抗內(nèi)膜增殖使其萎縮的作用正在臨床研究中。由此可見(jiàn)，關(guān)于藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥有許多我們未知的空間需要去探索。

    二、手術(shù)治療

    子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)治療分為兩大類：保留卵巢的保守性手術(shù)，切除卵巢的根治性手術(shù)。重點(diǎn)在于前者。保守性手術(shù)的目的：第一，去除或縮減病灶，改善微循環(huán)；其次，恢復(fù)盆腔內(nèi)生殖器解剖，比如輸卵管黏連，卵巢與輸卵管之間的解剖關(guān)系等；明確病灶有無(wú)惡變，保留卵巢功能。有條件的則以腹腔鏡術(shù)式為首選。對(duì)于保守性手術(shù)的目的、術(shù)式和范圍，臨床醫(yī)師已達(dá)成共識(shí)，需要強(qiáng)調(diào)的是無(wú)論經(jīng)腹還是腹腔鏡手術(shù)，須注意卵巢異位病灶切除時(shí)對(duì)卵巢功能的保護(hù)。眾所周知，卵巢皮質(zhì)中的始基卵泡是有限的，是不會(huì)再生的，在切除內(nèi)膜異位病灶的同時(shí)會(huì)帶走部分正常卵巢組織，這就意味著有卵泡喪失。Muzii等報(bào)道54%的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫標(biāo)本會(huì)同時(shí)剝除瘤體周圍的卵巢組織。

    手術(shù)中電凝也會(huì)破壞卵巢組織以及引起術(shù)后創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，縫合造成血供不暢等都會(huì)造成卵巢儲(chǔ)備功能下降，并且系統(tǒng)研究手術(shù)與卵泡儲(chǔ)備以及卵巢功能發(fā)現(xiàn)，卵巢門附近被切除的卵巢組織有始基卵泡和次級(jí)卵泡，被切除的子宮內(nèi)膜異位癥病灶帶走的卵巢組織中只有卵巢門處的組織才具有卵泡和功能。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)35歲以下的患者卵巢組織易受損傷，接受子宮內(nèi)膜異位病灶手術(shù)的患者，獲卵率以及妊娠率都低于未曾接受過(guò)手術(shù)的對(duì)照組。接受腹腔鏡子宮內(nèi)膜異位病灶剝除的卵巢比正常卵巢的獲卵率減少53%，而卵子受精率和胚胎質(zhì)量的比率與對(duì)照組比較沒(méi)有差異。提示手術(shù)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響是造成卵泡數(shù)量減少的原因，但是并不影響卵子的質(zhì)量。至于如何預(yù)防，在手術(shù)中要注意以下幾點(diǎn)，提高手術(shù)技能，注意組織解剖層次，避免傷害正常卵巢組織及血管（特別是卵巢門部位）；對(duì)卵巢組織減少使用電凝止血，有出血?jiǎng)t定位、定點(diǎn)止血；必要時(shí)可采用縫合壓迫止血。

    三、手術(shù)聯(lián)合藥物

    手術(shù)聯(lián)合藥物中是否術(shù)后立即給藥根據(jù)患者的具體情況而決定。如果患者因子宮內(nèi)膜異位而不育，并且是以卵巢子宮內(nèi)膜異位癥為主，手術(shù)切除病灶后盆腔解剖和微環(huán)境改變有利于受孕，一般手術(shù)后6個(gè)月以內(nèi)是最佳時(shí)機(jī)，在此期間可以不予用藥，給予患者受孕指導(dǎo)令其自然受孕。手術(shù)后聯(lián)合用藥可增加妊娠率的小樣本報(bào)道很多，也有研究提示手術(shù)后給予藥物治療，比如GnRH-a并不能夠增加妊娠率，這些問(wèn)題已引起了大家的關(guān)注，相關(guān)臨床研究和觀察正在進(jìn)行。對(duì)于有排卵障礙的患者術(shù)后給予輔助生育技術(shù)支持是有好處的?；颊吲枨粌?nèi)膜異位病灶廣泛而嚴(yán)重，并且以深部?jī)?nèi)膜異位病灶為主建議術(shù)后給藥，可以延緩復(fù)發(fā)。

    四、子宮內(nèi)膜異位病灶惡變

    自1925年Sampson首先報(bào)道子宮內(nèi)膜異位癥惡變至2006年，文獻(xiàn)報(bào)道共有900例，發(fā)生率為0.7%～1.5%。子宮內(nèi)膜異位癥病灶惡變部位多為卵巢（81.9%）和腸道（5.2%），其余為盆腔、陰道直腸隔、陰道、會(huì)陰切口、剖宮產(chǎn)手術(shù)瘢痕和臍部等。北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道1例嚴(yán)重的腹壁瘢痕子宮內(nèi)膜異位癥惡變，預(yù)后不良。子宮內(nèi)膜異位癥惡變的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)是在同一卵巢內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥病灶和癌并存；病灶中有良性的子宮內(nèi)膜異位癥病灶向惡性移行的組織形態(tài)證據(jù)。臨床表現(xiàn)為病灶在短期內(nèi)增大或出現(xiàn)新的病灶，疼痛性質(zhì)有變化，影像學(xué)檢查（超聲、CT、MRI）病灶內(nèi)有乳頭樣圖像、病灶局部不規(guī)則增厚和病灶血流豐富，CA125升高或不斷上升。

    趙文榮等報(bào)道卵巢子宮內(nèi)膜異位癥1289例中惡變14例，惡變率為1%，惡變病灶與良性病灶比較，病灶增大，痛經(jīng)程度改變、超聲提示有乳頭樣回聲結(jié)構(gòu)以及CA125水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)子宮內(nèi)膜異位癥病灶增大≥10 cm、CA125升高≥500 U/L，患者腹痛性質(zhì)有變化，影像學(xué)檢查有提示時(shí)，則應(yīng)高度懷疑子宮內(nèi)膜異位癥病灶惡變。位于盆腔以外的子宮內(nèi)膜異位癥病灶有治療條件的均應(yīng)以手術(shù)切除病灶為原則。比如手術(shù)瘢痕中子宮內(nèi)膜異位癥病灶，一旦診斷就需手術(shù)切除。

    對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥治療后復(fù)發(fā)、深部子宮內(nèi)膜異位癥的治療仍遵循上述治療原則和治療方法。綜上所述，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的治療，腹腔鏡手術(shù)是最合適的手術(shù)方式，抑制排卵是最好的藥物治療，妊娠是最有效的生理治療。關(guān)鍵在于治療方案因人而異，比如已生育的患者以緩解癥狀、控制病灶為主，治療期間警惕病灶惡變；不育的患者則應(yīng)以幫助恢復(fù)生殖功能為主；未生育的年輕患者治療最為棘手，在治療過(guò)程中要重視保護(hù)卵巢功能和生殖器官。（子宮內(nèi)膜異位癥的治療策略 楊丹）