于11月20日發(fā)表在《Genome Biology》上發(fā)布的研究成果，挪威奧斯陸大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員對(duì)乳腺癌隊(duì)列入群進(jìn)行分析，揭示了DNA甲基化和拷貝數(shù)改變對(duì)microRNA表達(dá)的影響，從而為乳腺癌中miRNA失調(diào)背后的機(jī)制提供了新證據(jù)。

　　microRNA（miRNA）是一類小的非編碼RNA分子，它通過(guò)控制mRNA穩(wěn)定性和翻譯而在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控基因表達(dá)。之前的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在癌癥中往往異常表達(dá)。在乳腺癌中，miRNA表達(dá)的改變與雌激素受體（ER）信號(hào)通路、增殖和轉(zhuǎn)移相關(guān)聯(lián)。然而，miRNA表達(dá)異常的潛在機(jī)制還不太清楚，可能的原因有DNA拷貝數(shù)改變、突變、表觀遺傳改變等。

　　為了了解乳腺癌中拷貝數(shù)和甲基化對(duì)miRNA表達(dá)的影響，奧斯陸大學(xué)K.G. Jebsen乳腺癌研究中心的Vessela N Kristensen領(lǐng)導(dǎo)的研究小組整合了全基因組的DNA甲基化、拷貝數(shù)和miRNA表達(dá)，以鑒定miRNA失調(diào)背后的遺傳機(jī)制。

　　研究人員利用安捷倫的8x15k miRNA芯片，開展了89個(gè)原發(fā)性乳腺癌樣本的miRNA表達(dá)譜分析。DNA甲基化分析使用的是Illumina的Infinium HumanMethylation450 BeadChip芯片，而DNA拷貝數(shù)分析則用的是Illumina Human-1 109k BeadChip SNP芯片。通過(guò)這一系列分析，他們鑒定出70個(gè)miRNA，其表達(dá)與拷貝數(shù)或甲基化的改變相關(guān)，或與兩者都相關(guān)。這些miRNA代表了5個(gè)miRNA家族。有趣的是，這些家族的成員編碼在不同的染色體上，在甲基化不足或甲基化過(guò)度時(shí)互補(bǔ)改變。

　　在隨后的驗(yàn)證研究中，研究人員分析了另123名乳腺癌患者的miRNA表達(dá)和拷貝數(shù)數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，在這70個(gè)miRNA中，41個(gè)的表達(dá)變化模式經(jīng)過(guò)確認(rèn)。之后，研究人員在三個(gè)乳腺癌細(xì)胞系中開展了體外功能實(shí)驗(yàn)，用miRNA模擬物來(lái)評(píng)估其功能意義。他們發(fā)現(xiàn)了4個(gè)miRNA（miR-21-3p、miR-148b-3p、miR-151a-5p和let-7e-3p），其中l(wèi)et-7e-3p在腫瘤中與甲基化不足相關(guān)，它誘導(dǎo)凋亡并降低細(xì)胞活力，而let-7e-3p低表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。其他三個(gè)miRNA的過(guò)表達(dá)與拷貝數(shù)增加相關(guān)，會(huì)增加乳腺癌細(xì)胞系的增殖。此外，miR-151a-5p提高了磷酸化AKT蛋白的水平。

　　這項(xiàng)研究加深了人們對(duì)甲基化和拷貝數(shù)改變?nèi)绾斡绊憁iRNA表達(dá)的了解。而miRNA家族成員的冗余編碼增添了復(fù)雜性，在研究miRNA功能時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮。作者認(rèn)為，他們的數(shù)據(jù)為乳腺癌中miRNA失調(diào)背后的機(jī)制提供了新證據(jù)。