2004年，3個(gè)研究小組***地發(fā)現(xiàn)存在使得進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑敏感的活化突變[1].該突變發(fā)現(xiàn)已來，研究者們共開展了9項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，以對(duì)比在存在這些基因突變的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者中使用化療和酪氨酸激酶抑制劑作為一線治療的療效。這些研究共納入1800名患者[2].

    在多數(shù)研究中，入選患者需要存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21 Leu858Arg突變（進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者中最常見的EGFR基因突變）?；仡櫺詳?shù)據(jù)分析顯示存在罕見突變患者，除Gly719Xaa和Leu861Gln外，與常見突變患者相比，更多患者吸煙、預(yù)后更差，對(duì)EGFR抑制劑敏感性低[3-6].

    由于臨床前期數(shù)據(jù)顯示阿法替尼不可逆的抑制所有ERBB家族受體酪氨酸激酶，因此研究者們認(rèn)為該藥對(duì)罕見突變的患者，尤其是存在Thr790Met突變的患者也有效[7].因此，在LUX-Lung 3研究和LUX-Lung 6[8,9]研究中，研究者們將存在不同EGFR突變的患者隨機(jī)分組，接受阿法替尼治療或化療。在這2項(xiàng)研究中，研究者們還依據(jù)EGFR突變類型對(duì)患者進(jìn)行分層（外顯子19缺失vsLeu858Arg突變 vs 其他罕見突變）。只有LUX-lung 3研究依據(jù)民族進(jìn)行分層。

    在最近發(fā)布的關(guān)于總生存期的聯(lián)合分析中，所有EGFR突變患者的風(fēng)險(xiǎn)比為0.91（95% CI 0.75-1.11;p=0.37）。除外78名罕見突變的患者后，風(fēng)險(xiǎn)比為0.81（0.66-0.99;p=0-037）。鑒于以上結(jié)果，研究者推測罕見突變的患者與常見突變的患者對(duì)阿法替尼的反應(yīng)性不同，這些患者可能對(duì)化療更敏感。但是，對(duì)于EGFR活化機(jī)制的研究顯示罕見突變可能包含不同的活化和抑制突變的組合。

    Yang和同事們近期在《Lancet Oncology》雜志上發(fā)表了阿法替尼治療罕見突變患者的療效[11].對(duì)LUX-lung 2,3,6研究的患者進(jìn)行事后分析，75例罕見突變患者接受阿法替尼治療，25人接受化療。研究者依據(jù)基因突變對(duì)阿法替尼的敏感性，將這些患者分為3個(gè)亞組：第1組對(duì)阿法替尼相對(duì)敏感，第2、3組可能相對(duì)耐藥。

    盡管該分析樣本量小，但可能證實(shí)了治療反應(yīng)因EGFR突變類型而異這一假說。具體來說，分析顯示第1組比其他組預(yù)后更好。但是，該研究由于使用檢測突變的方法不同而存在局限性。在LUX-Lung 2[12]中，對(duì)患者直接測序以篩查突變，這與LUX-Lung 3和6中采用的TheraScreen檢測相比，可檢測出的突變數(shù)目增加（但敏感性降低）。這一差別可能導(dǎo)致研究者低估了所檢測突變的類型、出現(xiàn)頻率以及記錄的療效。此外，Yang和同事[11]無法確定究竟是基因突變這一內(nèi)在的生物學(xué)差異提示了不同預(yù)后，還是不同突變對(duì)阿法替尼的反應(yīng)性不同導(dǎo)致了組間的預(yù)后差異。

    經(jīng)過長達(dá)10年的關(guān)于EGFR酪氨酸激酶抑制劑的研究和薈萃分析，一些疑問仍然存在。首先，仍不清楚檢測基因突變的最佳方法和這些罕見突變的生物學(xué)意義。其次，盡管清楚不同EGFR突變對(duì)治療反應(yīng)不同，但是否能依據(jù)存在的EGFR基因突變選擇個(gè)體化治療。目前對(duì)于存在常見突變外顯子19缺失和Leu858Arg突變的患者這一問題可能有答案。間接薈萃分析提示對(duì)于外顯子19缺失的患者，不同的EGFR抑制劑對(duì)無進(jìn)展生存期的作用類似，對(duì)總生存期的作用數(shù)據(jù)不足尚無定論。LUX-Lung 7的結(jié)果可能也有助于回答這一問題。LUX-Lung 7是一項(xiàng)2期臨床隨機(jī)試驗(yàn)，其比較了阿法替尼與吉非替尼的療效。對(duì)于Leu858Arg突變的患者，目前尚無明確結(jié)論。研究顯示除了阿法替尼外，接受EGFR抑制劑治療的患者無進(jìn)展生存期均長于接受化療的患者。對(duì)于罕見突變的患者我們所知甚少。但是現(xiàn)有研究，盡管由于樣本量小無法得出確定結(jié)論，提示對(duì)于部分這類患者來說，化療可能仍是最佳一線治療，需要與患者充分探討藥物毒副作用，綜合各方面信息后決定使用化療還是酪氨酸激酶抑制劑。

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    編譯自：EGFR mutations and EGFR tyrosine kinase inhibitors,Lancet Oncology,June 5,2015