原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病，主要見于女性，病理特征是肝內小膽管進行性破壞，伴匯管區(qū)炎癥和纖維化，生化特征為ALP和GGT升高，免疫學特征為lgM升高和抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA)陽性，可發(fā)展至肝硬化和（或）門靜脈高壓癥。

    目前發(fā)病機制未明，可能與免疫異常有關，歸為自身免疫性疾病。該病臨床表現(xiàn)多樣，一般起病緩慢，病程不，導致對預期的治療方案設計存在爭議。本文對當前該疾病適用的治療選擇進行了重點概述，提供了對藥物治療最新進展的認識，現(xiàn)綜述如下。

    1 PBC的標準治療

    熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是目前惟一被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用來對PBC患者進行治療的藥物。UDCA能改善PBC患者的肝臟生化指標，降低病死率，延緩早期患者的疾病進展，并減少或延緩對肝移植的需求，因此被廣泛認同為PBC的一線治療藥物。

    最近幾年來，有連續(xù)的隨機對照試驗證據(jù)證明UDCA能顯著改善PBC患者的血清膽紅素、ALP、GGT、ALT、AST等肝臟生化指標，增加患者無須移植的機會，提高生存率。目前公認的標準劑量為13、15mg?kg-1?d-1，持續(xù)2a以上，通常數(shù)周至數(shù)月后大部分患者肝臟生化指標即有所下降，少數(shù)患者經治療2-5a后生化指標可恢復正常。一項國內的67例PBC患者應用UCDA的療效觀察顯示，經過2a的隨訪，有輕度或中度癥狀的患者疲勞和皮膚瘙癢的并發(fā)癥明顯改善。UDCA治療對疾病早期（組織學I——Il期）患者可以顯著延緩組織學分期的進展，對疾病較晚期（組織學Ill——IV期）患者也可以使炎癥壞死和膽管增生改善，但不能使纖維化逆轉。

    巴塞羅那標準已經證明，和對照群體相比，PBC患者在開始UDCA治療1a后ALP水平至少較基線值下降40％，患者生存率與健康對照人群相似。最新的巴黎標準（UCDA治療1a后，ALP< 3×ULN，AST<2×ULN，尿膽紅素<1mg/dl)同樣表明患者不須要移植的10年生存率可以達到90％，而UDCA治療無效者為51％。對于UDCA治療反應不佳的患者，增大UDCA劑量并不能增進療效。這些研究強調UDCA治療后的生化應答可以預測患者的預后，而且生化上的無反應與組織學的進展有關。

    2 備選治療和輔助治療

    大約有三分之一的PBC患者對UDCA反應不佳，急需有效的備選治療來改善他們的處境。目前除了UDCA之外還不清楚是否存在其他的因素能改善肝臟生化從而對PBC的疾病進展產生真正有利的影響。

    2．1 免疫抑制劑

    2.1.1 糖皮質激素

    糖皮質激素是第一個應用于PBC的免疫抑制劑。目前有多項前瞻性研究結果表明，和單用UDCA相比，UDCA聯(lián)合布**（budesonide）治療對I——Ill期PBC患者的血清膽紅素、lgM、lg***平和肝臟組織學改善均更為顯著。這些研究尚未被適宜的對照試驗所支持，而且由于研究時間過短還不能表明對生存率有任何益處。值得注意的是，有研究報道晚期肝硬化患者服用布**后，有高達29％的患者出現(xiàn)門靜脈血栓形成的并發(fā)癥區(qū)，肝硬化患者不應服用布**，對于PBC早期患者單用UDCA未取得完全應答者，可進行UDCA聯(lián)合布**治療的長期研究，以進步證實其療效和安全性。

    由于強的松（prednisone）具有能使患者骨密度顯著降低的副作用，缺乏證據(jù)支持強的松的長期應用，盡管有證據(jù)證明其對改善肝臟組織學和血清學有一定作用，這些研究結果還不能說明能改善患者的預后和生存率

    2.1.2 嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF)

    早期有研究對UDCA療效不佳的PBC患者應用嗎替麥考酚酯后，部分患者的肝臟指標有所改善，進展期患者更為顯著。但近期的研究認為，沒有確切的證據(jù)表明該藥對PBC有益處，并且長期應用有許多不良反應。

    2.1.3 依那西普（etanercept）

    依那西普是一種有抗炎特性的重組人蛋白，它可以通過競爭性結合腫瘤壞死因子（TNF），阻礙其與細胞表面受體的相互作用來抑制TNF的活性。有研究提出TNF可能與PBC的發(fā)病機制有關。一項免疫組化分析表明，在CD4和CD8T細胞高度集中的膽管細胞內，TNF是表達量最大的細胞因子。CD8+T細胞浸潤和破壞膽管上皮細胞，并被認為會產生大量的TNF。因此依那西普被認為能有效而安全地控制PBC的活動性，改善病死率和生活質量。由于依那西並有抗炎和穩(wěn)定血糖的益處，它可以更有效地降低發(fā)生肝纖維化的風險。臨床試驗證明，依那西普的療效與ALP的血清水平或PBC的臨床分級無關。

    依那西普能被很好的耐受，被認為對于治療PBC有很大的潛力。然而，有研究發(fā)現(xiàn)應用該藥會誘發(fā)感染，加重有明確心衰患者的癥狀和皮膚反應。越來越多的文獻報道依那西普存在藥物誘導的肝損害或自身免疫性肝炎的并發(fā)癥。這一方面的內容需要更多的調查研究來闡明。

    2．2 貝特類藥物

    貝特類藥物具有一定免疫調節(jié)作用，也可以通過下調膽汁酸合成的限速酶膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1）來影響膽汁酸代謝。此外，貝特類藥物能上調MDR3表達，促進磷脂分泌人膽汁，防止疏水性膽汁酸對膽管上皮細胞的損害。

    20世紀90年代中后期，日本首次報道評價對PRC患者使用貝特類的研究。近期也有文獻先后報道了非諾貝特在生化應答欠佳PBC患者中的應用。對UDCA治療無反應的患者聯(lián)用貝特類藥物后，45％左右觀察到了ALP恢復正常，而安慰劑組為18％。最近一項66例的前瞻性多中心研究表明，和UDCA相比，單用苯扎貝特至少在PBC患者的生化指標的改善上同樣有效，而對于UDCA單藥治療無效時，UDCA聯(lián)合貝特類治療能有效改善和維持正常的膽道酶類。類似的效果也被其他試驗所證實。

    盡管貝特類能改善長期預后，但是支持對PBC患者使用貝特類藥物的證據(jù)仍然力度不夠，只有少數(shù)試驗應用規(guī)范的標準來衡量治療是否成功而且貝特類藥物對組織學進展的影響目前尚不清楚。

    2．3 莫西普利（moexipril)

    越來越多的證據(jù)表明，在人類和動物實驗模型的纖維化肝臟中，局部的腎素血管緊張素系統(tǒng)會上調，血管緊張素Ⅱ作為這一系統(tǒng)中主要的生理效應分子，它能夠通過**成纖維細胞增殖和炎細胞浸潤，釋放炎性細胞因子和生長因子來介導肝纖維化此外，在膽管結扎的小鼠體內增加全身血管緊張素能加快肝纖維化并促進炎癥反應下。而通過血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑和血管緊張素Ⅱ1型受體（ATI）拮抗劑來阻斷這一系統(tǒng)能顯著減輕慢性肝損害實驗模型的肝纖維化。因此抑制局部和全身的血管緊張素Ⅱ合成可能是阻礙慢性肝病患者纖維化進程的有效方式。

    莫西普利是一個長效，無巰基的ACE抑制劑。由于其有親脂性，除了血漿中的ACE之外，它還可以穿透脂膜靶向作用于組織中的ACE。莫西普利不僅能有效控制血壓和抗氧化，對于心血管疾病高危人群也有良好的作用小。因此，對于慢性肝病患者來說莫西普利可能是一種潛在的具有吸引力的藥物。但是一項研究表明，對于UDCA應欠佳的患者，莫西普利和UDCA聯(lián)合治療1a多后，血清轉氨酶、AP和膽紅素水平并未降低，沒有患者的肝臟生化指標完全正常。Mayo風險評分，即PBC生存率的交叉驗證指標也無改善，莫西普利并不能改善PBC患者的臨床預后。此外，由于咳嗽、低血壓反應和血管神經性水腫等不良反應，莫西普利的耐受性不佳，有相當比例的患者無法完成1a的治療。因此該藥用于PBC治療的前景并不理想。

    2．4 其他藥物

    甲氨蝶呤 （methotrexate)是一種免疫調節(jié)劑，一些研究表明秋水仙堿加用甲氨蝶呤可改善對UDCA反應不佳者的生化指標和肝臟組織學。但是大多數(shù)研究因評估的患者人數(shù)太少、試驗持續(xù)時間過短而無法得出任何肯定的結論。其中最大的一組265例隨機對照試驗將甲氨蝶呤聯(lián)合UDCA與單用UDCA進行了比較，在7.6a的中期研究時間內，沒有發(fā)現(xiàn)兩者在組織學進展、不須移植的生存率等方面有任何顯著差異。硫唑嘌呤（azathioprine）對肝臟血清生化指標或肝臟組織學的改善作用很小，雖然早期試驗匯總顯示其有改善生存率的傾向，但不具有統(tǒng)計學意義。一項薈萃分析表明，硫唑嘌呤對PBC患者的病死率或瘙癢等并發(fā)癥癥狀均無效，并且有許多不良反應。

    環(huán)孢素 （cyclosporin A）是一種強有力的免疫抑制劑，由于其能預防肝移植和骨髓移植后合并的類似PBC的膽管損傷，因此理論上可用于PBC的治療。3項安慰劑對照試驗表明，環(huán)孢素對改善ALT和白蛋白有一定作用，但對患者的病死率和肝移植率沒有顯著療效，而且存在腎功能下降、高血壓等不良反應。因此其使用應慎重，治療期間必須檢測腎功能和血壓。

    四硫鉬酸鹽 （tetrathiomolybdate）能通過降低現(xiàn)有的銅含量，有效抑制自身免疫和炎癥反應以及肝纖維化。一項雙盲安慰劑控制試驗證明，與安慰劑組和本身的基線相比，四硫鉬酸鹽能顯著改善肝功能，降低AST和ALT的水平。此外，許多類似的模型和其他研究表明，四硫鉬酸鹽抑制TNFα的作用與該項試驗之前的動物模型工作相符合。因此該藥能抑制PBC中造成組織損傷的炎癥反應。

    雖然由于藥物造成的銅耗竭會導致骨髓抑制，但是通過間歇停藥或減少劑量可以克服類似的副作用。仍需更多長期的臨床試驗來評估該藥是否能提高無須肝移植的生存率以及穩(wěn)定或改善肝臟組織學。

    3 治療前景

    3．1 法尼酯X受體激動劑

    法尼酯X受體（FXR）是在肝臟和小腸中高水平表達的核受體。FXR激活的主要功能之一是抑制膽固醇合成膽汁酸的限速酶一一CYP7A1。6α-乙基-鵝去氧膽酸（OCA）是FXR主要的激動劑，OCA通過激活肝細胞頂膜上的膽汁酸轉運蛋白促進膽汁酸的排泌，同時在同等程度上減少了底外側膜上膽汁酸的重吸收。FXR激動劑還能通過抑制CYP7A1和膽汁酸生物合成限速酶的轉錄來減少膽汁酸的合成。許多動物模型的臨床前試驗證實，OCA有促進膽汁分泌和抗纖維化的作用，能保護肝臟免受膽汁淤積性損傷。其在體內對代謝的影響和FXR激動劑的作用是一致的。

    近日PBC的Ⅱ期臨床研究報道，對UDCA反應不佳的患者中，與安慰劑相比，OCA能顯著降低ALP近40%，然而有些患者由于嚴重瘙癢不得不停止這種治療。一項多中心Ill期臨床試驗目前正在進行中。鑒于目前為止前景良好的結果，探索處理其他參與膽鹽代謝的核受體（如肝x受體，維生素D受體）對PBC的治療潛力也可能是有益的。

    3．2 分子療法

    3.2.1 CXCL1O單克隆抗體

    在PBC中肝浸潤的T細胞，輔助性T細胞和自然殺傷細胞表達趨化因子受體CXCR3，小鼠模型已經證明CXCR3的敲除能改善肝疾病。CXCR3的天然配體之一的趨化因子CXCL10在受損膽管中被誘導，在PBC患者血清中升高，隨著疾病的進展其水平也增加?？笴XCL10抗體也已證明能改善淋巴細胞介導的損傷，并顯著降低肝纖維化，因此可能干擾歸因于PBC疾病發(fā)病機制的關鍵炎癥過程。一項在PBC中使用抗CXCL10單克隆抗體的多中心Ⅱ期臨床試驗目前正在進行中，效果有待于驗證。

    3.2.2 抗IL-12／IL-23

    IL-12的p40亞基同時也是IL-23的一個組成部分，它是Th17細胞分化的一個重要細胞因子，靶向作用于p40的亞基可以改善實驗性免疫介導的膽管病變，這些結果有望用于臨床實踐。全基因組關聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)IL-12信號通路是導致PBC中膽道破壞效應機制的潛在因素。并且在小鼠模型中刪除IL-12的p40亞基已被證明能改變小鼠的自身免疫性膽管病變。一種針對IL-12／IL-23的人類單克隆抗體已成功治療牛皮癬和克羅恩病，針對該抗體的一項Il期研究已經開始進行。

    3.2.3 抗CD80

    在最近的英國全基因組關聯(lián)研究中，CD80基因的多態(tài)性已被證實能增加對PBC的易感性。CD80和CD86是在PBC小導管膽管中表達的T細胞活化有效的共**信號。這種相互作用增加了對細胞凋亡的易感性，也參與了核因子KB途徑的激活，該途徑能調節(jié)活化的肝星狀細胞的存活和凋亡的平衡。通過CD80阻斷T細胞與抗原提呈細胞的共**可能成為治療PBC的一種重要方法，并且一個口服抗CD80因子的Il期臨床試驗已經在計劃中。

    3.2.4 抗CD20單抗

    盡管PBC的確切發(fā)病機制尚不清楚，已經有假設支持通過消耗B細胞作為這一疾病潛在的治療靶點。利妥昔單抗是一種嵌合型抗CD20單克隆抗體，該抗體已被批準用于治療淋巴瘤和一些自身免疫性疾病如類風濕關節(jié)炎。但尚未評估在PBC的治療中是否有效。最近，Tsuda等研究表明，利妥昔單抗引起的B細胞消耗顯著減少了產生AMA的B細胞，降低了AMA滴度，血漿免疫球蛋白（lgA、lgM和lgG）水平以及ALP水平，并被患者很好的耐受，無嚴重不良反應。

    4 小結

    目前認為，UDCA是唯一經隨機對照臨床試驗證實治療PBC安全有效的藥物，因此被廣泛認同為PBC的一線治療藥物。對于UDCA治療反應不佳的患者，目前尚無統(tǒng)一的治療方案，盡管已有多種藥物經臨床研究提示治療有效，如布**、貝特類藥物、甲氨蝶呤等，但其療效均尚未經大樣本隨機對照臨床試驗所證實。新興的PBC小分子抑制劑正處于積極的臨床研究中。