視神經脊髓炎（NMO)，又稱Devic病，是一種侵襲性損傷視神經和脊髓的中樞神經系統(tǒng)炎性脫髓鞘自身免疫性疾病。早在1870年就有研究者注意到視神經炎（ON)與脊髓疾病合并發(fā)病的關系。1894年Devic回顧總結了16例類似病例，并首次提出NMO的概念。過去在較長一段時間里，人們曾對于NMO是一獨立的疾病，還是MS的一種亞型存在爭議，但研究不斷發(fā)現NMO在免疫機制、病理改變、臨床特點、神經影像表現，以及治療等方面都與MS存在不同。2004年Lennon等在NMO患者血清中發(fā)現了NMO特異性的標記水通道蛋白4(AQP4)抗體，這個發(fā)現推動了對NMO診斷標準的修訂，AQP4抗體被納入為診斷標準，對NMO的治療及預后有重要意義。
 

    NMO的免疫病理機制

    NMO的發(fā)病機制尚不清楚，但一直公認為是一種自身免疫性疾病，偶可伴發(fā)紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、混合性結締組織病等，這均提示NMO患者存在體液免疫缺陷。
    2004Lennon等發(fā)現自身抗體NMOIgG分布在病變的微血管和Virchow-Robin間隙以及軟腦膜和軟腦膜下，能與星形膠質細胞（AS)中的蛋白質復合物AQP4結合，而AS是構成血-腦脊液屏障（BCB)的主要細胞，提示NMO是一種自身免疫性通道病，并最終證實NMOIgG就是AQP4抗體。Takahashi等發(fā)現抗AQP4抗體對NMO的敏感性為91%，特異性為100%，在腦損害嚴重或脊髓損害階段較長的患者血清中抗AQP4抗體滴度較高，提示該抗體滴度有明顯的臨床及免疫學意義。一系列研究表明，AQP4抗體參與了NMO的發(fā)病機制并能夠預測NMO患者的復發(fā)情況及轉歸。

    近期的實驗研究結果表明，AQP4抗體在NMO的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用。AQP4和氨基酸轉運體2(EAAT2)在AS上以大分子復合物形式存在，AQP4抗體與AQP4特異性結合，改變了AQP4在AS的極性分布，在補體存在的情況下，AQP4抗體激活補體依賴和抗體依賴的細胞毒途徑，導致AS壞死，引起B(yǎng)CB破壞、炎性反應細胞浸潤和炎性介質釋放。少突膠質細胞損傷和髓鞘破壞不是由AQP4抗體直接導致，而是興奮性氨基酸毒性的作用。一些動物實驗結果顯示，在補體存在的前提下，AQP4抗體在體內可以誘導出類NMO病灶，其所誘導的AS損傷、炎性反應細胞浸潤、脫髓鞘等作用與體外實驗基本一致，同樣也可被補體抑制因素所抑制。

    據報道，日本研究者分析了24例NMO患者的血樣，發(fā)現其中一種名為“Plasmablasts”的淋巴細胞比健康人和MS患者多。這種淋巴細胞主要是受外周血中高水平的免疫活性物質白細胞介素6CIL-6)的刺激而增多，在IL-6刺激下，該淋巴細胞還會制造破壞神經細胞的“抗AQP4抗體”最終引發(fā)NMO。

    NMO患者視神經病變的主要病理表現為髓鞘脫失和炎性細胞浸潤。脊髓炎病變可出現受累脊髓的腫脹、軟化，廣泛脫髓鞘，并有空洞、壞死以及軸突損傷。典型的病灶位于脊髓中央，病灶內血管周圍可有免疫球蛋白沉積和嗜酸性粒細胞、中性粒細胞的浸潤，這與MS患者病灶內血管周圍的淋巴細胞浸潤完全不同。此外，病灶內血管壁增厚、纖維化、透明樣變，同時有血管增生。

    NMO臨床及影像學表現

    過去認為NMO是一種單時相病程疾病，主要特征是相繼出現雙側ON和脊髓炎，目前認為NMO亦具有類似MS的復發(fā)性。55%的患者在1年內復發(fā)，78%的患者在3年內復發(fā)，90%的患者在5年內復發(fā)。NMO患者視神經癥狀較MS重，可為單側或雙側ON，有不同程度視野缺損。ON首次發(fā)作達高峰時，約40%的患眼幾近失明，但癥狀經過治療后多數可好轉，反復復發(fā)的ON患者將遺留有一定的視覺損傷。ON在MRI的T2WI聯(lián)合脂肪抑制圖像上表現為“軌道”樣或“環(huán)”狀高信號，視神經水腫表現為視神經增粗；而視神經脫髓鞘病灶則表現為視神經內斑點狀高信號。

    急性脊髓炎的臨床表現為嚴重的橫貫性脊髓炎，病情進展迅速，可出現兩側脊髓的運動、感覺和括約肌功能嚴重受損。復發(fā)型急性脊髓炎常伴有低頭曲頸觸電樣征（Lhermitte征）和神經根痛。頸段脊髓炎可能會延伸至腦干，引起惡心、呃逆或急性呼吸衰竭，這在MS中是罕見的。急性脊髓炎的MRI均表現為頸段、胸段或頸胸段同時受累；T2WI呈條狀高信號，T1WI呈低信號，NMO脊髓病灶可累及3個或3個以上椎體階段，呈縱向融合病變，可顯示受累階段的脊髓水腫，典型病灶有空洞或壞死，常位于脊髓中央，并可伴有脊髓萎縮。相比之下，MS患者很少發(fā)現脊髓病灶損傷累及超過兩個或更多的脊椎階段。過去認為NMO不存在腦部病變，現已證實NMO患者可存在腦損害，多數損害部位可能為非特異性的，但在腦干和下丘腦以及腦室周圍的損害是相對特異的，這些損害區(qū)與AQP4蛋白分布相一致。

    實驗室檢查

    NMO患者的各項實驗室檢查，如CSF、血清免疫學檢查等，對區(qū)別NMO和MS有一定意義。血清AQP4抗體對NMO有較高的特異性和靈敏度，是目前鑒別NMO與MS的參考依據之一。NMO急性期血清膠質纖維酸性蛋白（GFAP)常常明顯升高，而MS急性期則大多正常。

    多數NMO患者急性期CSF檢查異?？杀憩F在白細胞數增多，少數可在50X10E6/L以上，以中性粒細胞為主，甚至可見嗜酸性細胞；而MS患者CSF白細胞多正常，最高者一般低于50X10E6/L，以淋巴細胞為主。NMO患者CSF寡克隆區(qū)帶(OB)陽性率顯著低于MS患者，并且MS患者CSF中OB總是持續(xù)存在。

    電生理對視神經病灶敏感性高，視覺誘發(fā)電位(VEP)是一種電生理指標，輕微視神經病變即可有顯著異常發(fā)現，視神經病灶尚不足以引起影像改變時，即可記錄到VEP改變。NMO的VEP改變主要是潛伏期延長及波形消失，P100潛伏期延長是視神經脫髓鞘最敏感指標。VEP對NMO早期診斷和病情程度判斷有一定價值，臨床疑為MMO者應行VEP檢查，若能結合MRI則價值更高。

    NMO的診斷和鑒別診斷

    診斷2006年Wingerchuk等提出新的修訂診斷標準：（1)必要條件：①視神經炎；②脊髓炎。（2)支持條件：①MRI上3個以上階段連續(xù)脊髓損害的證據；②發(fā)病時頭顱MRI表現不符MS診斷標準;③血清NMO-IgG陽性。具備必要的全部條件和支持條件中的2條，即可診斷NMO。

    鑒別診斷NMO需要與MS進行鑒別。兩者都可累及視神經和脊髓，但MS患者腦部病變比較典型，脊髓病灶在MRI上很少超過2個脊髓階段，視力損害相對較輕，腦脊液OB絕大多數呈(+)，血清AQP4抗體（一）。MS的主要病理表現為炎性反應和脫髓鞘，極少有空洞和壞死。

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征等自身免疫性疾病也需要鑒別。SLE、干燥綜合征都可以累及視神經和脊髓，并且在脊髓的MRI表現與NMO相似，AQP4抗體也可呈（+)，但SLE、干燥綜合征的其他系統(tǒng)受損和抗中性粒細胞抗體或抗核抗體（+)可與NMO鑒別。其他需鑒別的疾病還有如脊髓或視神經的感染、中毒、代謝障礙等。

    NMO的治療

    NMO的治療有兩個主要目標：一是控制急性期炎性反應損傷，二是緩解期維持治療，預防復發(fā)。

    NMO急性發(fā)作期治療主要為糖皮質激素（激素）沖擊治療。一般予甲潑尼龍1000mg/d連續(xù)3??5d，療程結束后繼續(xù)以潑尼松60mg/d口服，并逐漸減量直至停藥。激素沖擊治療可加速ON恢復，終止或縮短NMO惡化，近期有效率可達80%，但不良反應較大，對遠期預后改善不明顯，也不能減少復發(fā)率。激素難以控制時，應盡早采取血漿置換療法，一般建議置換3—5個療程，每個療程血漿置換2—3L，多數置換1??2次后見效。血漿置換可有效清除血漿中的自身抗體、免疫復合物及炎性介質。

    緩解期治療是預防復發(fā)、減少永久性功能障礙的關鍵。一線治療通常推薦潑尼松〔1mg/(kg??d)〕及硫唑嘌呤〔2.5??3.0mg/(kg??d)〕口服維持，2??3個月后可開始逐漸減少潑尼松的劑量。

    部分NMO患者對激素有一定依賴性，在減量過程中病情可再次加重甚至復發(fā)。對這部分患者，激素減量要慢，可每周減5mg，直至維持量（15??20mg/d)。2010年歐洲神經病學聯(lián)盟對NMO的診斷與治療指南中提出：可以考慮與治療重癥肌無力相似，需持續(xù)服用硫唑嘌呤5年。利妥昔單抗也是NMO維持治療的一線藥物之一，應用該藥治療NMO的臨床試驗結果顯示B細胞消減治療有顯著療效。該藥按體表面積375mg/m2靜脈滴注，每周1次，連用4周。

    丙種球蛋白大劑量靜脈滴注對很多自身免疫性疾病治療有效，研究者認為每月1次的丙種球蛋白治療對NMO復發(fā)有明顯的保護作用，但也有研究報道其對NMO急性發(fā)作和激素耐受者無效。此外，有研究報道使用干擾素治療組復發(fā)率較高，認為干擾素不應作為治療NMO的推薦藥物。但也有個案報道稱1例老年NMO患者干擾素治療有效，病情未再進展。

    綜上，現已證明了NMO是一種獨立于MS的中樞神經系統(tǒng)的脫髓鞘疾病，其病情進展快，預后不良，早期選擇合理的治療藥物和方案有利于改善病情、提高患者生活質量。相對于MS，NMO的治療仍處于探索階段，缺乏前瞻性大樣本隨機對照研究，這將是今后研究的努力方向。