帕金森病為臨床常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要臨床特征為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及姿勢(shì)步態(tài)異常。然而，隨著對(duì)該病的深入了解，除運(yùn)動(dòng)癥狀外，其非運(yùn)動(dòng)癥狀近年來(lái)亦頗受關(guān)注，研究范圍涉及睡眠障礙、嗅覺(jué)減退、自主神經(jīng)功能障礙等。其中睡眠障礙，包括快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙（RBD)、白天過(guò)度嗜睡（EDS)、睡眠發(fā)作（SA)、不寧腿綜合征（RLS)和周期性腿動(dòng)（PLM)等，給帕金森病患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。
 

    另外，睡眠障礙不僅是帕金森病的伴隨癥狀，甚至有些癥狀在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前數(shù)年即已存在。因此，睡眠障礙很可能成為帕金森病的早期生物學(xué)標(biāo)志之一。筆者擬就帕金森病異態(tài)睡眠研究現(xiàn)狀及動(dòng)態(tài)進(jìn)行闡述，以了解快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙和睡眠發(fā)作與帕金森病之間的關(guān)系。

    快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙

    快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙是以快速眼動(dòng)睡眠期（REM)肌肉弛緩消失，同時(shí)伴有與夢(mèng)境相關(guān)的、以復(fù)雜運(yùn)動(dòng)為特征的發(fā)作性疾病。主要表現(xiàn)為睡眠過(guò)程中突發(fā)、大幅度運(yùn)動(dòng)行為，同時(shí)伴生動(dòng)的、內(nèi)容各異的夢(mèng)境，而且其運(yùn)動(dòng)行為與當(dāng)時(shí)的夢(mèng)境相關(guān)，諸如揮拳擊打、踢腿、喊叫及刻板行為，偶爾可出現(xiàn)磨牙、大笑、唱歌、打電話(huà)及夜間行走。上述行為均與夢(mèng)境密切相關(guān)，易導(dǎo)致自傷或同床者受傷，并使睡眠中斷。

    迄今為止，腦電圖、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)、放射性核素顯像和病理學(xué)研究均表明，快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙很可能并非獨(dú)立的睡眠障礙性疾病，而是α-突觸共核蛋白（α-Syn）相關(guān)性神經(jīng)變性疾病的臨床癥狀的組成部分，如帕金森病、路易體癡呆（LBD)、多系統(tǒng)萎縮（MSA)等。流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，普通人群快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙的患病率為0.35%~0.80%，而帕金森病患者則為38%~56%，顯著高于普通人群。

    與不伴快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙的帕金森病患者相比，伴快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙者病程進(jìn)展更迅速、早期擬多巴胺類(lèi)藥物治療劑量更大、運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥及自主神經(jīng)功能損害更常見(jiàn)，更易發(fā)生抑郁癥狀和認(rèn)知功能減退腦電圖顯示覺(jué)醒時(shí)腦電頻率相對(duì)緩慢。值得注意的是，伴快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙的帕金森病患者生動(dòng)夢(mèng)境往往是發(fā)生日間幻覺(jué)的前兆。就帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀類(lèi)型而言，伴快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者多以非震顫型為主要發(fā)病類(lèi)型，Kumru等161對(duì)65例伴快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙的帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)其中54例以非震顫型為主要發(fā)病類(lèi)型。提示伴快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙的帕金森病很可能是帕金森病的一種特殊臨床亞型。

    大量研究顯示，快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙不僅可出現(xiàn)在帕金森病的進(jìn)展過(guò)程中，而且可發(fā)生于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的數(shù)年前。有18%~22%的帕金森病患者快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙可發(fā)生于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前3??13年。Schenck等對(duì)29例特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者的前瞻性研究顯示，11例（37.93%)于發(fā)病5年后出現(xiàn)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀、19例（65.52%)于發(fā)病后7年進(jìn)展為帕金森病。表明隨著時(shí)間的推移，特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙進(jìn)展為帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

    相關(guān)研究表明，特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者尚存在嗅覺(jué)、色覺(jué)、視空間能力、自主神經(jīng)功能和認(rèn)知功能障礙，SPECT檢查提示快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能系統(tǒng)功能損害。而上述現(xiàn)象同樣出現(xiàn)在帕金森病患者中，因此對(duì)特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者上述功能的監(jiān)測(cè)可能成為探索帕金森病早期生物學(xué)標(biāo)志的研究熱點(diǎn)。具有代表性的研究是Iranzo等應(yīng)用SPECT對(duì)20例特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者和20例健康對(duì)照者進(jìn)行為期3年的前瞻性隨訪(fǎng)研究，隨訪(fǎng)開(kāi)始前SPECT顯示快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙組10例患者雙側(cè)殼核和左側(cè)尾狀核不蹤劑攝取率顯著低于正常對(duì)照組，隨訪(fǎng)3年后前者示蹤劑平均攝取率下降程度顯著高于正常對(duì)照組，尤其是雙側(cè)殼核;在研究初期10例平均攝取率下降的患者中3例于隨訪(fǎng)3年后明確診斷為帕金森病，而且其黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能系統(tǒng)示蹤劑平均攝取率降低幅度明顯高于該組患者的平均水平。提示多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT)SPECT可用于檢測(cè)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前的黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元損害，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展。

    Postuma等對(duì)64例特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者進(jìn)行為期5年的前瞻性臨床觀察，5年后21例患者進(jìn)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其中16例為帕金森病合并癡呆、4例為非癡呆性帕金森病、1例為單純癡呆；按照是否進(jìn)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病進(jìn)行分組，分別對(duì)兩組患者嗅覺(jué)及色覺(jué)基線(xiàn)值進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)21例患者中色覺(jué)基線(xiàn)值異常者約占83%，明顯高于未進(jìn)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病者，且均存在嗅覺(jué)損害；其中，嗅覺(jué)減退預(yù)測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的敏感度和特異度分別為84%和53%，色覺(jué)減退為73%和50%,而二者聯(lián)合診斷則為79%和71%。

    綜上所述，快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙為帕金森病的早期研究提供了良好的模型，使帕金森病的早期診斷成為可能。但是各種生物學(xué)標(biāo)志預(yù)測(cè)帕金森病的敏感性和特異性尚待大樣本前瞻性隨訪(fǎng)研究加以證實(shí)。

    白天過(guò)度嗜睡及睡眠發(fā)作

    白天過(guò)度嗜睡系指患者處于覺(jué)醒狀態(tài)時(shí)出現(xiàn)的易入睡或在無(wú)任何睡意的情況下迅速入睡的現(xiàn)象。多導(dǎo)睡眠圖（PSG)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，白天過(guò)度嗜睡患者存在日間睡眠潛伏期（SL)縮短，甚至出現(xiàn)睡眠始發(fā)于快速眼動(dòng)睡眠期（SOREM)。帕金森病患者白天過(guò)度嗜睡的患病率為15.80%~74%，年發(fā)病率為6%。白天過(guò)度嗜睡可出現(xiàn)于帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生之前。一項(xiàng)大型隨訪(fǎng)研究結(jié)果顯示，白天過(guò)度嗜睡患者發(fā)生帕金森病的概率是非白天過(guò)度嗜睡患者的3.30倍。

    一般采用Epworth睡眠量表(ESS)和帕金森病睡眠量表(PDSS)對(duì)患者日間睡眠情況進(jìn)行主觀評(píng)價(jià)，而多次睡眠潛伏期試驗(yàn)(MSLT)和清醒維持試驗(yàn)(MWT)則用于嗜睡程度的客觀評(píng)價(jià)，其中ESS評(píng)分>10分即提示存在異態(tài)睡眠。帕金森病白天過(guò)度嗜睡可能與高齡、病程長(zhǎng)及應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)藥有關(guān)。Fabbrini等的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用擬多巴胺類(lèi)藥物的帕金森病患者，ESS評(píng)分顯著高于未服藥組和正常對(duì)照組；而且存在白天過(guò)度嗜睡的帕金森病患者病情更嚴(yán)重，左旋多巴治療時(shí)間更長(zhǎng)，認(rèn)知損害、幻覺(jué)和抑郁癥狀發(fā)生率更高。

    睡眠發(fā)作系指帕金森病患者于清醒期突然發(fā)生的、不可抗拒的短暫性睡眠，其特點(diǎn)為入睡前無(wú)任何警示征兆，臨床表現(xiàn)類(lèi)似發(fā)作性睡病。帕金森病患者睡眠發(fā)作的發(fā)生率為1%~14%。Manni等對(duì)22例非癡呆性帕金森病患者進(jìn)行的24小時(shí)便攜式多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)顯示，約有32%患者存在睡眠發(fā)作，其ESS評(píng)分及白天嗜睡程度高于其他類(lèi)型。他認(rèn)為，睡眠發(fā)作很可能是白天過(guò)度嗜睡的極端表現(xiàn)形式。睡眠發(fā)作多與白天過(guò)度嗜睡、擬多巴胺類(lèi)藥物（左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)藥）及帕金森病病程密切相關(guān)。其中，多巴胺受體激動(dòng)藥比左旋多巴更易造成睡眠發(fā)作，而新型（普拉克索、羅匹尼羅）與傳統(tǒng)多巴胺受體激動(dòng)藥（培高利特、溴隱亭）引起睡眠發(fā)作的概率并無(wú)顯著差異。因此，服用多巴胺受體激動(dòng)藥的帕金森病患者?？稍诤翢o(wú)征兆的情況下突然發(fā)生不可抗拒的短暫性睡眠，從而在日常生活中（尤其在駕駛時(shí)）存在一定危險(xiǎn)性。

    不寧腿綜合征和周期性腿動(dòng)

    不寧腿綜合征（RLS)主要發(fā)生在睡眠初始階段或試圖入睡時(shí)，是在靜息狀態(tài)下出現(xiàn)的下肢難以描述的不適感，通過(guò)運(yùn)動(dòng)下肢可以部分或完全緩解癥狀。周期性腿動(dòng)則是睡眠過(guò)程中出現(xiàn)的周期性、發(fā)作性、刻板性的肢體運(yùn)動(dòng)，以下肢多見(jiàn)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為4~90秒連續(xù)出現(xiàn)4次或4次以上上述動(dòng)作，每次持續(xù)0.50~5秒，間隔20~40秒，呈反復(fù)出現(xiàn)的周期性肢體連續(xù)運(yùn)動(dòng)。不寧腿綜合征和周期性腿動(dòng)在帕金森病患者中可獨(dú)立出現(xiàn)亦可同時(shí)出現(xiàn)，二者均可造成帕金森病患者早醒、睡眠片段化（SF),使睡眠質(zhì)量下降并引起白天過(guò)度嗜睡。

    帕金森病患者不寧腿綜合征發(fā)生率為7.89%~24%，周期性腿動(dòng)則高達(dá)30%。雖然，SPECT研究顯示二者均存在多巴胺能神經(jīng)元缺失，但它們與帕金森病間的關(guān)系尚未闡明。應(yīng)用長(zhǎng)效多巴胺受體激動(dòng)藥、增加夜間左旋多巴劑量，雖有可能導(dǎo)致失眠，但可緩解癥狀并改善晨起運(yùn)動(dòng)功能。此外，苯二氮卓類(lèi)藥物和阿片類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥物可以作為不寧腿綜合征和周期性腿動(dòng)的輔助治療。

    小結(jié)

    異態(tài)睡眠在帕金森病患者中十分多見(jiàn)，快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙可為帕金森病的生物學(xué)標(biāo)志研究提供良好的機(jī)會(huì)。因此，更多地關(guān)注帕金森病患者的異態(tài)睡眠，不僅有助于改善其生活質(zhì)量，而且可使早期篩查帕金森病易感人群、盡早開(kāi)展神經(jīng)保護(hù)治療成為可能。