一個多世紀前，英國外科醫(yī)師Stephen Paget提出著名的Paget學說，即“種子土壤學說”：“種子”（腫瘤細胞）的生長，需要合適的“土壤”(腫瘤微環(huán)境)。而惡性腫瘤的“種子”是否反過來影響其生長的“土壤”，形成促進腫瘤轉移的惡性循環(huán)？最近中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院乳腺腫瘤中心宋爾衛(wèi)教授團隊的最新研究成果解答了這一問題。該項研究于2014年5月13日在國際腫瘤學頂級雜志Cancer cell （2014，25（5））正式發(fā)表。

    乳腺癌是全世界和我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，全球范圍內平均每3分鐘有一名女性被診斷乳腺癌，而我國女性乳腺癌發(fā)病率也正以每年3%—4%的增長率急劇上升，遠高于世界平均增長速度。中國人口協會2010年發(fā)布的《中國乳腺疾病調查報告》顯示，2003-2009年的7年間，我國城市乳腺癌患者死亡率增長了38.91%；國家癌癥中心和衛(wèi)計委疾病預防控制局公布的2009年乳腺癌發(fā)病數據顯示：我國腫瘤登記地區(qū)乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位。乳腺癌已成為當今危害女性健康的第一“***”。

    腫瘤遠處轉移是導致乳腺癌死亡的主要原因。雖然乳腺癌治療目前已有長足進步，但腫瘤轉移無疑對患者是一場致命的災難。上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是乳腺癌細胞轉移的關鍵步驟。腫瘤相關巨噬細胞是腫瘤微環(huán)境中數目最多的炎癥細胞，對腫瘤轉移有重要的調控作用。研究發(fā)現發(fā)生EMT的腫瘤細胞和腫瘤相關巨噬細胞都分布在腫瘤侵襲的前沿，提示兩者具有相互作用。但因為腫瘤微環(huán)境在體研究中的困難，該猜想一直停留在假說水平。

    宋爾衛(wèi)教授課題組通過乳腺癌細胞株和人原代巨噬細胞共培養(yǎng)模型，首次揭示發(fā)生了EMT的乳腺癌細胞比未發(fā)生EMT的乳腺癌細胞更具有激活巨噬細胞的優(yōu)勢；炎癥因子芯片檢查發(fā)現，發(fā)生EMT的乳腺癌細胞通過分泌細胞因子GM-CSF，以及大量代謝產物乳酸，共同激活巨噬細胞；而巨噬細胞又可分泌趨化因子CCL18誘導乳腺癌細胞發(fā)生EMT和分泌細胞因子GM-CSF，從而形成惡性循環(huán)環(huán)路。

    人巨噬細胞和鼠巨噬細胞差異很大，人腫瘤相關巨噬細胞分泌的許多細胞因子都沒有鼠的同源蛋白，這成為利用動物模型研究腫瘤微環(huán)境的瓶頸。宋爾衛(wèi)課題組通過把人造血干細胞移植到經放療處理的免疫缺陷小鼠，隨后在鼠脂肪墊注射人腫瘤細胞，建立了人源化小鼠腫瘤模型；通過在該模型的研究，發(fā)現拮抗細胞因子GM-CSF或趨化因子CCL18的功能，能夠抑制乳腺癌細胞轉移。此外，對中國三個乳腺癌中心1000多例乳腺癌臨床標本和國際腫瘤數據庫Oncomine的分析，證實了乳腺癌細胞GM-CSF表達與腫瘤相關巨噬細胞CCL18的表達水平呈正相關，并與癌細胞EMT表型和病人的不良預后密切關聯。

    該研究闡明了在非可控性炎癥微環(huán)境中，腫瘤細胞可塑性與炎癥細胞激活狀態(tài)之間的互動機制；為發(fā)展針對腫瘤微環(huán)境的乳腺癌新型靶向藥物提供了實驗依據，特別是對內分泌治療和Her2靶向治療均不敏感的三陰性乳腺癌的治療提供了新靶點；此外，該研究發(fā)現乳腺癌細胞發(fā)生EMT時，IL-8、GROs等細胞因子表達升高，這些細胞因子對腫瘤血管形成、粒細胞浸潤等腫瘤微環(huán)境改變具有重要調控作用，這為乳腺癌轉移機制的深入探索和治療新靶標的發(fā)現提供了新思路。