胺碘酮首先作為抗心絞痛藥物于1962年在比利時合成，隨著其抗心律失常作用被發(fā)現(xiàn)，1985年美國FDA批準其用于危及生命的室性心律失常的治療，其后發(fā)現(xiàn)其對其他心律失常包括房顫均有療效。本文擬通過復習胺碘酮的藥學特性、藥效、不良反應等，結合臨床實際應用情況，檢驗其在房顫治療中的有效性和安全性。

    1 電生理特性

    胺碘酮具有所有4類抗心律失常藥物的電生理特征，并且短期給藥與長期應用引起的心肌電生理改變不同。

    胺碘酮在給藥后抑制內(nèi)向Na+和Ca2+電流，即INa和ICa，這分別是I類和IV類藥物的特征，這些作用的強度呈使用依賴性。與心律慢時比較，胺碘酮在心律快時對 Na+和Ca2+電流的阻滯作用更強。胺碘酮對Na+、Ca2+電流的阻滯有電壓依賴性，對除極的舒張電位抑制更強，因此在心肌缺血時，對K+電流有急性阻滯作用而對Na+ 和Ca2+電流的阻滯作用則更強。在長期給藥后，胺碘酮對K+的抑制作用較對Na+和 Ca2+電流的抑制作用增強，除抑制電壓門控K+電流外，對配體門控通道也有抑制作用。研究表明，胺碘酮的長期應用對IKs將產(chǎn)生強烈阻滯。胺碘酮對K+電流尤其是IKr和IKs的抑制與動作電位及不應期延長密切相關。胺碘酮的短期使用和長期使用對電生理的不同作用的機制還不清楚。

    胺碘酮在體內(nèi)代謝后生成脫乙基胺碘酮（DEA），后者在體內(nèi)發(fā)生蓄積，由于兩者的電生理效應相似，因此長期用藥的效應不僅由于代謝產(chǎn)物的生成和蓄積。胺碘酮質量的37.3％由兩個碘化部分構成，200mg的胺碘酮含有74.6mg的可吸收碘，其中10％（相當于正常飲食的100倍）通過代謝生成無機碘，通過減少外周的T4向 T3轉化，抑制T3進入心肌細胞以及抑制T3與其核受體結合而影響甲狀腺代謝。這些效應有助于胺碘酮的臨床抗心律失常作用，但并未因甲狀腺功能的減退而增強。胺碘酮同時是有效的非競爭性α、β腎上腺受體阻滯劑，使其同時具有II類抗心律失常藥物的特性。

    2 胺碘酮對房顫的臨床效能

    胺碘酮對房顫患者竇律轉復、竇律維持和控制心室率中均有效。 患有器質性心臟病或心衰的患者對許多抗心律失常藥物有禁忌，胺碘酮不受此限制。與普羅帕酮和索他洛爾比較，服用胺碘酮的患者在450天的隨訪期內(nèi)有65％的患者無房顫的復發(fā)，而前者僅有37％的患者維持竇律。心臟外科手術后房顫的發(fā)生率高達10-65％，外科術后房顫顯著延長住院時間，及增加死亡率，而圍手術期給予胺碘酮治療，可以減少外科術后房顫的發(fā)生率。最新的房顫指南推薦胺碘酮作為節(jié)律控制的IA類用藥，并推薦胺碘酮作為其它抗心律失常藥物無效或有器質性心臟疾病房顫患者的用藥。

    3 胺碘酮的藥代動力學和劑量選擇

    胺碘酮是碘化苯基呋喃的衍生物，有很高的脂溶性。可以在不同的器官組織有不同程度的聚集，尤其是脂肪組織。在負荷劑量后達到穩(wěn)態(tài)濃度需數(shù)個星期，滲透到脂肪組織需15g或更大劑量，停藥后組織中藥物清除半衰期為30+天，停藥9個月后仍能在血漿中檢出藥物。胺碘酮主要在肝臟中代謝為DEA，DEA與胺碘酮有相似的作用，因此DEA的蓄積是胺碘酮長期用藥效應的根源。腎臟對胺碘酮的代謝和清除作用不明顯，腎功能不全時不需調(diào)整藥物用量，血透和腹膜透析均不能清除機體內(nèi)的胺碘酮。

    由于藥物蓄積很慢，開始用藥時常使用負荷劑量，胺碘酮推薦負荷劑量為 10g（600-800mg/d），此后減少至200mg/d。靜脈給藥通常是150mg一次性靜脈注射后以0.5-1mg/min維持用藥數(shù)小時，臨床反饋表明，額外的150mg通常是必要的。藥物可能被聚乙烯表面吸附，滴注時應放入玻璃瓶或聚烯烴容器中，為保證輸液速度和避免靜脈炎發(fā)生，宜采用中心靜脈輸液。

    4 不良反應及對策

    雖然胺碘酮有較低的致心律失常作用，但對除腎臟外的大多數(shù)臟器均有潛在的不良反應。而不良反應的風險通常與每日劑量和蓄積量有關。薈萃分析顯示，與安慰劑（15.4％）比較，應用胺碘酮的患者22.9％因不能耐受的不良反應停藥。而與接受其他抗心律失常藥物患者（17％）比較，胺碘酮治療組29％患者停藥。盡管胺碘酮顯著延長動作電位時程和復極時間，與安慰劑比較，并不增加尖端扭轉室速的發(fā)生（1％ vs 5％），這與其能降低除極的不均一性有關。胺碘酮對竇房結合房室結抑制作用引起的心動過緩可于停藥后恢復，必須用藥者，可予植入永久起搏器。

    胺碘酮具有肺毒性，間質性肺炎是常見表現(xiàn)?？梢酝ㄟ^胸部X線、肺功能檢查及纖支鏡檢查進行診斷，但均無特異性。

    甲狀腺功能低下發(fā)生率高達32％，停藥后部分病人甲低仍然存在，如需繼續(xù)治療，可以同時補充甲狀腺素。在美國和世界其他一些碘攝入充分的地區(qū)，胺碘酮所致的甲狀腺功能亢進比甲低少見，而在歐洲，甲亢的發(fā)生率為2％-10％。甲亢通常發(fā)生在治療后的3-5年，治療困難，停藥不能減輕癥狀，由于胺碘酮高水平的碘劑抑制放射性碘的攝取，不可能使用131I治療甲亢。丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑作用遲緩并療效欠佳。胺碘酮可在角膜沉積，停藥可以逆轉。對皮膚的作用是可能引起光過敏，長期用藥可致皮膚變成灰綠色，但停藥均可恢復正常。肝臟的酶學異常也是常見表現(xiàn)，這些變化時可逆的。此外，胺碘酮是血管擴張劑，可引起低血壓，更常見于靜脈用藥時，因此心電和血壓監(jiān)測在靜脈用藥時是必要的。胺碘酮可與多種藥物發(fā)生相互作用，尤其是高蛋白結合率的藥物如地高辛和華法林，它能增加這兩種藥物的作用，因此在同時用藥時需要考慮減少劑量。胺碘酮應避免與其他延長QT間期的藥物合用而減少致心律失常的風險。

    合理的治療方案應包括肝功能、甲狀腺功能檢查，電解質和肌酐檢查、胸部X 線、肺功能（根據(jù)癥狀）和心電圖檢查。肝功能和甲狀腺功能每半年檢查一次，胸片和心電圖每年做一次。

    5 臨床實踐

    近期，我們觀察了兩例使用胺碘酮的患者，兩例患者均為射頻消融術后患者。病例1為持續(xù)性房顫患者，有房顫病史9年及高血壓病史，在消融術后1月出現(xiàn)心悸癥狀，動態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)基礎心律為房顫心律，復習其用藥處方，發(fā)現(xiàn)其術后1 月內(nèi)胺碘酮的給藥劑量為6g，未能達到負荷劑量及有效蓄積，予12.6g（600mg/d）的負荷劑量后患者轉為竇性心律，將胺碘酮的劑量改為200mg/d繼續(xù)給藥，在此后一年隨訪期內(nèi)病例1維持竇律。病例1的臨床表現(xiàn)表明胺碘酮負荷劑量與長期給藥對其抗心律失常效應的決定作用。病例2為一陣發(fā)性房顫患者，癥狀明顯，術前曾服用胺碘酮數(shù)月，但不能明顯減少發(fā)作；患者術后服用胺碘酮600mg/d一周后停藥，3月后再發(fā)心悸，心電圖檢查發(fā)現(xiàn)房顫，予以胺碘酮12.6g（600mg/d）負荷后，患者心悸發(fā)作極少，繼續(xù)200mg/d一月后無心悸再發(fā)，患者此后半年內(nèi)未再發(fā)心悸，服藥劑量減為100mg/d后停藥，患者停藥1月后再訴心悸，予胺碘酮10g（400mg/d）后癥狀消失，此后以200mg/d劑量維持，再次負荷后3月未再發(fā)心悸。病例2的表現(xiàn)同樣表明胺碘酮對復律和竇律維持的作用，并且長期效應與維持劑量明顯相關。

    兩例患者均行環(huán)肺靜脈消融術，消融終點提示房顫的發(fā)生主要機制為觸發(fā)活動。研究發(fā)現(xiàn)，肺靜脈不應期較左右心房均短，并且存在肺靜脈-左房遞減傳導的現(xiàn)象，胺碘酮能有效延長肺靜脈的不應期，患者在消融術后再發(fā)房顫，不除外存在肺靜脈-左房傳導的恢復，而胺碘酮通過對肺靜脈不應期和肺靜脈-左房傳導的作用使心律失常的發(fā)生得以控制。兩例患者在1年的隨訪中，定期檢查INR值，復查肝功能、甲狀腺功能、胸部X線和心電圖，未發(fā)現(xiàn)與胺碘酮相關的不良反應。

    總之，胺碘酮是房顫治療的有效藥物，雖然存在多種潛在的不良反應，但合理的劑量選擇和規(guī)范的臨床觀察仍使其不失為有效安全的抗心律失常藥物。