未足月胎膜早破是指發(fā)生在孕37周前，在規(guī)律宮縮出現(xiàn)以前的自發(fā)性胎膜破裂。它一直都是一種嚴重的妊娠期并發(fā)癥，在美國的發(fā)生率為2%到3%，是大約25%~30%的早產(chǎn)病例的前驅事件，是引起高母兒發(fā)病率的重要原因。絕大部分未足月胎膜早破患者都不能明顯延長胎膜破裂發(fā)生至分娩之間的間期（潛伏期），其中3/4的患者經(jīng)保守治療后仍在1周內(nèi)分娩。未足月胎膜早破患者發(fā)生自發(fā)分娩、感染、胎盤早剝的情況并不少見。新生兒的并發(fā)癥包括羊水過少所致臍帶受壓、臍帶脫垂、敗血癥甚至死胎。早產(chǎn)及感染是導致這些新生兒并發(fā)癥發(fā)生的主要原因。這些并發(fā)癥有時可以十分嚴重，并可導致嚴重的遠期并發(fā)癥甚至死亡。一些疾病如腦癱和腦室周圍白質軟化癥（PVL）等，似乎在妊娠合并絨毛膜羊膜炎或者其他炎癥的患者中更加常見。

    對未足月胎膜早破處理效果的評判就是對早產(chǎn)所致的新生兒風險與繼續(xù)妊娠可能帶來的母胎風險間的利弊均衡的評估。與其他原因所致早產(chǎn)一樣，未足月胎膜早破所致新生兒風險與胎齡大小成負相關。某些治療策略已被嘗試用于延長潛伏期和減少早產(chǎn)風險。有幾個研究已表明，孕34周后延長孕周所帶來的好處有限甚至沒有好處。Naefet等人將孕34周到36周的未足月胎膜早破患者隨機分組進行前瞻性研究，一組接受可能延長孕周的期待治療，另一組則實行分娩。他們發(fā)現(xiàn)接受期待治療的患者更容易出現(xiàn)絨毛膜羊膜炎，且住院時間較長。Lieman等人對孕齡小于34周及已達36周的未足月胎膜早破患者進行的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，兩組在主要及次要新生兒疾病的發(fā)病率上沒有明顯的差異。在條件允許的情況下，孕齡小于32到34周的患者通常會在產(chǎn)前使用皮質類固醇以促進胎肺成熟。另一個常見的治療方法是使用廣譜抗生素以延長孕周及減少母嬰感染性疾病發(fā)生，適用于孕周小于32到34周，不存在提前分娩、胎盤早剝、臨床感染或者胎兒狀態(tài)不確定的這些狀況的病例。

    未足月胎膜早破病理生理學

    目前認為未足月胎膜早破的發(fā)生是多因素作用所致，然而炎癥和/或感染無論在體內(nèi)還是體外試驗中均被證實與其相關。研究數(shù)據(jù)表明，30%到50%的未足月胎膜早破羊水標本存在微生物入侵跡象。目前認為，由促炎細胞因子引起的炎癥反應或由內(nèi)毒素或病原特異性水解酶引起的感染，能夠導致由胎膜內(nèi)的細胞外基質降解引起的級聯(lián)效應，最終導致胎膜破裂。

    胎膜固有的強度以及延展性或許是其中的重要因素。多胎妊娠以及妊娠合并羊水過多會增加未足月胎膜早破的風險，這可能是因為它們增加了對胎膜的拉伸。此外，胎兒和/或母體的細胞外基質蛋白的基因多樣性可能也發(fā)揮了作用。這也許能部分解釋家族史和種族差異在影響未足月胎膜早破發(fā)生率上所起的作用。

    針對疾病

    未足月胎膜早破后抗生素治療的目的在于延長潛伏期以減少新生兒早產(chǎn)并發(fā)癥。但未足月胎膜早破發(fā)生后延長孕周會增加臨床絨毛膜羊膜炎發(fā)生的潛在可能。理想的情況是，醫(yī)生可以明確引起胎膜破裂的特定病原體，并經(jīng)藥敏試驗后選用合適的抗生素進行治療。DiGiulo等在34%的羊水樣本中發(fā)現(xiàn)多種微生物的存在。研究中發(fā)現(xiàn)，在羊水標本中可找到多種病原微生物，包括（但不僅限于）：擬桿菌屬、梭型桿菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌、放線菌屬、克氏動彎桿菌、消化鏈球菌屬和假絲酵母菌屬。他們還對PCR檢測法與培養(yǎng)法進行對比，結果發(fā)現(xiàn)雖然PCR檢測法能比培養(yǎng)法發(fā)現(xiàn)更多的病原體，但是，有些微生物則只能通過培養(yǎng)法發(fā)現(xiàn)。確定引起致病病原體的困難在于，出現(xiàn)在羊水中以及未足月胎膜早破后分娩的嬰兒身上的細菌種類太多，使鑒別工作變得十分復雜。對任何一個病人來說，引起胎膜早破的細菌可能不止一種，使鑒別工作變得更加困難的是不是每位患者的羊水標本都能很容易地得到。另外，如果病人患有蛻膜炎，在初期治療過程中，羊水中的這些病原體就不一定能被發(fā)現(xiàn)了。，在很多病例中，我們最終也無法確定羊水中發(fā)現(xiàn)的細菌到底是引起未足月胎膜早破的原因，還是胎膜破裂以后陰道細菌污染的結果。

    一項對未足月胎膜早破后抗B族鏈球菌（GBS）的治療時間進行評估的隊列研究中，Alverez等人發(fā)現(xiàn)10.9%的新生兒血培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)病原菌，如人葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、表皮葡萄球菌、草綠色鏈球菌、產(chǎn)氣腸桿菌、變形桿菌、大腸桿菌、鮑氏不動桿菌假絲酵母菌、念珠菌以及糞腸球菌。而在對孕婦進行預防性抗B族β-溶血性鏈球菌治療的隊列中，未發(fā)現(xiàn)新生兒GBS感染。

    由于確定引起某一病例的致病病原體相當困難，因此目前主要通過對患者給予覆蓋革蘭氏陽性/陰性菌以及需養(yǎng)/厭氧菌的廣譜抗生素來進行抗感染治療。這一療法的好處是，除了可以有效覆蓋大量的個別病原體外，還能直接對抗治療多種細菌的混合感染。而其不足在于，隨著時間的推移，現(xiàn)行的方案可能無法覆蓋那些藥敏性改變的病原體。此外，長時間應用抗生素可能導致耐藥菌殘留和生長，引起母兒的耐藥菌感染。

    胎膜早破后抗生素治療的有效性

    目前已有大量的臨床實驗對未足月胎膜早破后抗生素治療在防止明顯感染以及延長孕周上的有效性進行了研究。人們希望通過延長孕周，有效減少胎齡相關新生兒并發(fā)癥的發(fā)生。已有數(shù)個meta分析對這些研究進行了分析。最近的一個，是Kenyon等所做的循證醫(yī)學回顧，他們對22項保守治療未足月胎膜早破時使用抗生素的隨機對照研究進行了分析，證實了先前其他研究所普遍得到的結論：未足月胎膜早破后使用抗生素能延長潛伏期，減少胎膜早破后48小時以內(nèi)的分娩率。抗生素治療還能減少新生兒感染以及異常大腦超聲聲像的發(fā)生率，沒有改變圍產(chǎn)期死亡率。新生兒呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率也同樣得到降低，需肺泡表面活性物質治療或氧氣治療的新生兒均有所減少。

    最近的meta分析所考察的研究項目主要源于兩項臨床試驗。第一項研究，是由兒童健康和人類發(fā)展母胎醫(yī)學部研究網(wǎng)絡的國家機構（NICHD-MFMU）支持的針對孕齡小于32周的患者所進行的隨機雙盲安慰劑對照試驗。該研究中，實驗組的患者先予靜脈用氨芐青霉素及紅霉素聯(lián)合治療3天，后改口服阿莫西林及紅霉素5天；對于GBS陽性的患者，則同時給予分娩期GBS預防性治療。所有的患者均接受產(chǎn)前皮質類固醇治療。實驗組中的新生兒呼吸窘迫及壞死性小腸結腸炎的發(fā)病率上均較對照組低，潛伏期也較對照組長。重要的是，雖然實驗組中患者抗生素治療僅使用1周后即未再使用，但從初次治療開始，其潛伏期可延長高達3周。這意味著抗生素的治療實際上還能治療亞臨床感染，因為，假如抗生素治療僅能抑制現(xiàn)有感染，那么在停用抗生素時，延長潛伏期的作用應該是會消失的。

    第二個大型研究將4826名孕齡小于等于36周的未足月胎膜早破的病人隨機分為4組，分別接受安慰劑、10天的口服紅霉素及阿莫西林克拉維酸、10天的單獨的紅霉素或10天的單獨的阿莫西林克拉維酸治療。結果發(fā)現(xiàn)，接受紅霉素和/或阿莫西林克拉維酸治療的病人在胎膜破裂48小時內(nèi)未分娩率更高，但除此之外并未發(fā)現(xiàn)使用阿莫西林克拉維酸治療的其他益處。另外，這種治療的新生兒可疑或已確診的壞死性小腸結腸炎發(fā)病率更高（3.8%與2.4%，P=0.004）。由于實驗中包含了遲發(fā)的胎膜早破病例，因此這其中相當一部分病人并沒有明顯的新生兒并發(fā)癥的風險。該研究中觀察到的壞死性小腸結腸炎的風險升高，與MFMU網(wǎng)絡研究以及所有meta分析所得到的結果均不一致。

    在NICHD-MFMU的研究中，7天的抗生素治療是有效的。但有人提出疑問，是否需要完整的7天治療以達到相同的效果。就目前而言，尚無足夠的有力的研究來評估是否短時間治療對于延長潛伏期及改善新生兒結局有相似的作用。Segel等的研究有力地證明了7天療法的療效，但沒有發(fā)現(xiàn)3天和7天的氨芐青霉素療程在胎膜早破病例中的療效差異。

    盡管抗生素的應用有其臨床優(yōu)勢，但也存在著局限性。一項研究對足月或者未足月胎膜早破病人抗生素治療前后的羊水進行了分析，發(fā)現(xiàn)在7位早期羊水細菌培養(yǎng)陽性的病人中，有6名病人在接受抗生素治療以后羊水細菌培養(yǎng)依然呈現(xiàn)陽性，表明抗生素治療無法完全根除細菌感染。

    抗生素治療后的遠期預后

    眾所周知，極早期早產(chǎn)與嬰兒的遠期認知問題有相關性。在一項meta分析中，早產(chǎn)兒的平均認知評分與出生體重及胎齡相關（R2分別為0.51和0.49，P值均為0.001）。數(shù)個研究也表明，絨毛膜羊膜炎或胎兒炎癥反應綜合征的發(fā)生與嬰兒認知問題或腦癱之間存在關聯(lián)。PVL是腦癱的潛在的前驅疾病。一項對診斷為PVL的嬰兒所進行的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，胎膜破裂時間的延長在PVL病例中更為常見，而抗生素對預防PVL有保護作用。因此，如果抗生素能減少敗血癥的發(fā)生，那么他們就有可能減少新生兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。

    只有少量的資料涉及了未足月胎膜早破后抗生素使用與母親、嬰兒或兒童的預后之間的關系。其中一項著名研究，是抗生素減少分娩和早期分娩作用概況研究合作組（ORACLE）實驗的為期7年的隨訪觀察[21]。該研究中觀察的兒童，都是因母親在孕37周以前發(fā)生未足月胎膜早破而曾經(jīng)在胎兒期暴露于阿莫西林克拉維酸和/或紅霉素的作用下。他們在兒童期死亡率、行為障礙以及功能性損傷的發(fā)生率上均沒有因抗生素的使用而有所減少或者增加。

    GBS與其他感染

    直腸陰道的GBS定殖十分普遍，發(fā)生率約為10%到30%。產(chǎn)時預防性的抗菌治療能有效阻止新生兒早期的GBS感染。因此對于未足月胎膜早破病人，建議入院時即進行篩查，對GBS帶菌者給予7天治療，并在產(chǎn)時預防性使用抗生素。青霉素、氨芐青霉素以及萬古霉素治療GBS依然有效。而紅霉素和克林霉素則已出現(xiàn)有明顯的耐藥性，因此對于青霉素過敏的GBS帶菌者，已不再建議使用紅霉素進行治療。有趣的是，在NICHD-MFMU關于未足月胎膜早破后抗生素應用的實驗中，試驗對象被分為GBS陽性組和GBS陰性組，但GBS帶菌者不考慮研究的分組均接受了抗生素治療。雖然在應用抗生素組的GBS帶菌者的妊娠時限沒有明顯的延長，但這可能是由于兩組的帶菌者都接受了抗生素治療所致。

    耐藥性

    對于任何一項治療，考慮其潛在的預期外結果，包括抗生素應用的短期個體影響以及長期社會影響，是很重要的

    即使使用窄譜抗生素對特定病原菌進行治療，依然存在菌群耐藥的風險。例如，產(chǎn)時應用青霉素或氨芐西林治療GBS帶菌者，已被證明與這些女性耐氨芐西林大腸埃希菌和腸桿菌的增加有關。同樣地，Bizzarro等人在他們的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著產(chǎn)時GBS預防性治療的普遍應用，極低出生體重兒的耐氨芐西林大腸埃希菌增多。經(jīng)過對胎齡以及出生體重進行校正后，產(chǎn)時氨芐西林治療是產(chǎn)生抗生素耐藥性最顯著的原因。在新生兒ICU中新生兒耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的定殖或感染，突出強調(diào)了應用抗生素時護理的重要性。

    總結

    雖然，對于已經(jīng)或接近足月妊娠的胎膜早破患者來說，及時的分娩能減低絨毛膜羊膜炎和胎兒宮內(nèi)感染的可能性，但是，對于孕齡小于32周，或32至33周但無胎肺成熟證據(jù)的胎膜早破患者而言，仍建議保守治療。在對未足月胎膜早破病人進行保守治療時給予抗生素，能延遲分娩，減少絨毛膜羊膜炎的發(fā)生，并降低感染以及胎齡相關新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率。已經(jīng)有多種抗生素在胎膜早破病人的保守治療中的應用方案的研究，但是由于參與引起未足月胎膜早破的需氧/厭氧菌和革蘭氏陽性/陰性菌的菌譜廣泛，因此還是建議使用廣譜抗生素進行治療。有關抗生素治療的母嬰遠期預后的進一步研究，會對未來臨床決策的指引有所幫助。鑒于陰道定植菌群的耐藥模式會不斷地改變，未來的研究對抗生素治療的最佳方案的考慮也應做到與時俱進。