1　病歷摘要

    一般情況：患者，男性，62歲。

    主訴：胸痛7小時。

    現(xiàn)病史：患者于2012年3月3日11:00活動時出現(xiàn)壓榨性胸痛，向后背放射，持續(xù)不緩解。外院就診查ECG示：I、aVL、V1~V4導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.1～0.3 mV、V1~V6導(dǎo)聯(lián)T波高尖，肌酸激酶（CK）160 U/L、肌酸激酶同工酶（CK-MB）3.7 μg/L、肌鈣蛋白I （cTnI）0.18 μg/L，診斷“急性前壁ST段抬高心肌梗死”，予以雙聯(lián)抗血小板、擴冠、低分子量肝素抗凝等治療不緩解，且治療過程中曾出現(xiàn)室顫，予以電除顫轉(zhuǎn)復(fù)。于當日15:00轉(zhuǎn)至我院。入院查體生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹部檢查未見異常。

    既往史及家族史：既往有長期吸煙史，否認高血壓、糖尿病、高脂血癥病史，無心腦血管病家族史。

    診療經(jīng)過：
    我院考慮患者急性ST段抬高心肌梗死（STEMI ）診斷明確，時間約5 h，即刻行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），術(shù)中見前降支完全閉塞，予以血栓抽吸并置入支架一枚后癥狀好轉(zhuǎn)。術(shù)后當日開始予阿司匹林（aspirin）、氯吡格雷（clopidogrel）、氯沙坦（Losartan）、低分子量肝素（LMWH）、阿托伐他汀（atorvastatin）治療（β阻滯劑因心動過緩未加用）。術(shù)后10 h心肌酶達峰值（CK 2743 U/L、CK-MB 208 μg/L、cTnI 83 μg/L）并逐漸下降。
    3月5日，患者訴輕微周身肌肉乏力，復(fù)查CK由1579 U/L復(fù)升至1993 U/L，而CK-MB、cTnI仍逐步下降。期間患者尿量及尿色正常，查：血肌酐（Cr）81~89 μmol/L、尿常規(guī)（-），此外肝功能、甲狀腺功能、抗核抗體、抗可溶性抗原（ENA）抗體（-），考慮他汀類藥物致肌病可能，立即停用阿托伐他汀。停藥后患者肌肉癥狀于一周內(nèi)好轉(zhuǎn)，而CK于3月7日升至最高5915 U/L后逐漸下降，3月15日CK降至237 U/L.病情平穩(wěn)，于2012年3月16日出院。

    2　病例討論

    2.1　他汀相關(guān)性肌病的定義和機制

    他汀類藥物是一類治療高膽固醇血癥的藥物，屬于3- 羥基3- 甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑。大量臨床研究已明確顯示，這類藥物可以顯著降低心血管高危人群的患病率以及病死率，故在目前的脂質(zhì)代謝異常和動脈粥樣硬化疾病的治療指南中已被廣泛推薦，成為高膽固醇血癥尤其合并冠心病患者的一線用藥。近年來一系列大規(guī)模研究顯示，強化、積極地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）可有效降低心血管病患者臨床事件。但是正因為臨床廣泛的應(yīng)用，他汀類藥物安全性備受關(guān)注，認識并適當?shù)靥幚碇委熯^程中可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)也愈顯重要。

    他汀相關(guān)性肌病是其主要不良反應(yīng)之一。關(guān)于他汀類藥物所致肌病的定義尚無統(tǒng)一描述，常泛指應(yīng)用他汀藥物后的任何肌肉肌病，一般分為：肌痛，表現(xiàn)為肌肉疼痛或乏力不伴CK升高；肌炎，有肌痛癥狀同時伴CK升高；橫紋肌溶解，有肌痛癥狀并伴CK顯著升高，典型為CK超過正常值上限（ULN）10倍及血Cr升高（常有褐色尿及尿肌紅蛋白），甚至引發(fā)急性腎功能衰竭，為肌病最嚴重的表現(xiàn)形式。而作為HMG-CoA還原酶抑制劑，他汀類藥物在減少膽固醇合成同時也阻礙了許多共同途徑的中間產(chǎn)物生成。因此目前有幾種假說試圖解釋其可能的機制，其中主要的理論包括：類異戊二烯缺乏、輔酶Q10的合成抑制、細胞膜膽固醇含量減少或改變、鈣離子代謝紊亂、介導(dǎo)細胞調(diào)亡和遺傳因素等。但是目前他汀類藥物致肌病的確切病理生理機制尚不明確。

    本例患者使用阿托伐他汀2天后即有輕微肌痛癥狀，伴CK升高并大于10倍正常值，停藥后癥狀緩解、CK漸降至正常，并排除慢性病、甲狀腺疾病、免疫性疾病等其他可能因素，診斷他汀所致肌病明確。而病程中無血Cr升高、褐色尿和腎功能不全，未出現(xiàn)橫紋肌溶解。

    2.2　他汀相關(guān)性肌病的發(fā)生率和危險因素

    2.2.1 他汀相關(guān)性肌病與發(fā)生率

    Law等對21項臨床試驗進行薈萃分析顯示，每年約5/100 000患者使用他汀后出現(xiàn)肌?。ǘx為肌肉癥狀和CK升高大于10倍ULN）；橫紋肌溶解（定義為CK升高大于10 000 IU/L或大于10倍ULN，伴有血Cr增高或需要水化治療）發(fā)生率約1.6/100 000[4]。較輕微的肌痛癥狀則更為多見，肌痛伴或不伴CK升高的發(fā)生率約為2%～7%。然而，由于目前對于他汀類藥物所致肌病尚無確切的定義，所以可能部分掩蓋了實際的發(fā)生率；此外，臨床研究入選對象通常將具有肌病易患因素的人群排除在外，故實際人群中的發(fā)生率可能更高。

    2005年法國Bruckert等對7924例高脂血癥患者使用高劑量他汀類藥物治療后出現(xiàn)肌肉癥狀及危險因素進行觀察研究（PRIMO研究），分析了他汀類藥物所致肌病患者中各種他汀類藥物的使用比例。結(jié)果提示，不同種類他汀藥物導(dǎo)致肌痛癥狀的發(fā)生率可能存在差別，其發(fā)生率由高到低依次為辛伐他?。╯imvastatin）（18.2%）、阿托伐他?。?4.9%）、普伐他?。╬ravastatin）（10.9%）、氟伐他?。╢luvastatin）（5.1%）。而美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）審閱了不良事件報告系統(tǒng)中關(guān)于致死性橫紋肌溶解的病例后認為，除西立伐他?。╟erivastatin）的發(fā)生率明顯高于其他他汀類藥物外，洛伐他?。╨ovastatin）、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀致死性橫紋肌溶解的發(fā)生率雖略有不同，但均較為罕見且彼此之間無顯著差異，臨床上多發(fā)生在合并多種疾病和（或）聯(lián)合使用多種藥物的患者。

    2.2.2　他汀相關(guān)性肌病的危險因素

    為了預(yù)防他汀類藥物導(dǎo)致肌病的發(fā)生，對相關(guān)危險因素進行定義是相當重要的。一系列研究已提示他汀使用的劑量和所致肌病比率明顯相關(guān)。PRIMO研究提示在高劑量他汀類藥物治療期間出現(xiàn)肌痛癥狀的主要危險因素為曾有過肌痛癥狀、痙攣、甲狀腺功能減低和CK升高的個人史或家族史。一項隊列研究結(jié)果顯示，他汀致肌病的發(fā)生率在使用皮質(zhì)類固醇激素的男性患者增加2倍、女性患者增加3倍，1型糖尿病女性患者增加5倍。研究同時顯示，若女性患甲狀腺功能減低、1型糖尿病、慢性肝病和高血壓等，其肌病發(fā)生率高于男性。此外，他汀類藥物與一些特殊藥物的合用也是引起肌病的重要危險因素。目前現(xiàn)有的他汀類藥物中除普伐他汀經(jīng)腎臟代謝外，余均經(jīng)過肝臟細胞色素P450 （CYP）酶系代謝：辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀經(jīng)CYP3A4 代謝，氟伐他汀和瑞舒伐他?。╮osuvastatin）經(jīng)CYP2C9 代謝。因此，能抑制CYP酶系代謝的藥物可阻礙他汀類藥物代謝而提高血藥濃度，增加肌病發(fā)生風險。抑制CYP3A4 酶活性的藥物主要包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥、抗抑郁藥萘法唑酮（nefazodone）、環(huán)孢菌素、非二氫吡啶類鈣拮抗劑如維拉帕米（verapamil）和地爾硫（diltiazem）、胺碘酮（amiodarone）。而經(jīng)由CYP2C9代謝藥物主要為華法林（warfarin），其余還包括組織胺H2受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑（omeprazole），但后者與他汀發(fā)生臨床交互作用很少。一些食物如飲用大量西柚汁（≥1 L/d）會抑制腸道CYP3A4同工酶而影響他汀的代謝。此外，盡管聯(lián)合藥物降脂符合目前強調(diào)全面調(diào)脂的治療趨勢，但貝特類尤其是吉非貝齊（gemfibrozil）能抑制他汀類藥物葡萄醛酸化而影響其清除，合用增加肌病風險。

    依據(jù)上述總結(jié)已知的危險因素包括：
    ①老年及女性患者；
    ②系統(tǒng)疾病，如甲狀腺功能減低、糖尿病、慢性肝腎功能不全；
    ③特殊人群，如既往降脂治療有肌痛癥狀史或肌痛家族史、曾有CK升高史等；
    ④特殊狀態(tài)，如嚴重感染、圍術(shù)期、創(chuàng)傷、強體力勞動等；
    ⑤特殊藥物的合用（影響CYP代謝藥物及皮質(zhì)激素）；
    ⑥高劑量他汀或與其他降脂藥物聯(lián)合治療（尤其是吉非貝齊）。

    2.3　高?；颊叩睦^續(xù)降脂治療

    對于所有使用他汀類藥物后有肌肉癥狀的患者，均應(yīng)該評估其嚴重程度和檢測CK 水平。臨床醫(yī)師還需要除外強體力勞動、甲狀腺功能減低、酗酒等可能引起肌痛的其他原因。若患者CK 升高大于10 倍ULN需要警惕橫紋肌溶解可能，應(yīng)停用他汀類藥物；若CK 正?；蜉p度升高（小于5 倍ULN），則視臨床耐受情況以決定是否停藥；CK 正常也不能完全除外肌病。

    出現(xiàn)過肌病的患者可根據(jù)以下的方法進行選擇，繼續(xù)降脂治療。
    ①減少藥物劑量：大劑量他汀類藥物強化降脂治療過程中若出現(xiàn)肌病，可適當減少藥物用量，嚴密觀察癥狀及CK變化。近期一項研究，針對35例因肌病或肝酶升高而對他汀不耐受的患者，使用小劑量辛伐他?。?.5 mg/d）并在可耐受情況下逐漸上調(diào)藥物劑量進行治療，結(jié)果顯示LDL-C降低25.9%，且其中57%的患者可耐受。
    ②更改他汀藥物種類：應(yīng)盡量選擇誘發(fā)肌病可能性相對小的他汀類藥物。PRIMO研究顯示，在多種他汀類藥物中，氟伐他汀治療后相關(guān)肌肉癥狀發(fā)生率最低，且在FDA監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的資料中無致死性橫紋肌溶解的病例報道。其余可考慮非經(jīng)由CYP3A4代謝的他汀類藥物，如瑞舒伐他?。ń?jīng)由CYP2C9代謝），藥物間相互作用較少，較小劑量即可產(chǎn)生較強的降脂作用，理論上更適合于接受多種藥物治療的患者。
    ③間斷給藥：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀因為具有半衰期較長（分別為19 h和14 h）的特點，因此為他汀類藥物間斷用藥治療提供可能。
    ④藥物聯(lián)合治療：在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用依折麥布（ezetimibe）或緩釋型煙酸，不僅能達到全面調(diào)脂的目標，還能減少單獨使用他汀類藥物的劑量，減少肌病的發(fā)生。
    ⑤輔酶Q10的應(yīng)用：有研究顯示，補充輔酶Q10治療可改善肌病的癥狀，但是因相關(guān)臨床研究較少且對于其使用效果仍有爭議，故美國國家脂質(zhì)協(xié)會（NLA）尚未認可輔酶Q10的治療。

    當患者對多種類、多劑量的他汀均無法耐受時可考慮非他汀類降脂藥，包括使用依折麥布或考來維侖（colesevelam）。圖1總結(jié)了目前具有臨床證據(jù)支持的他汀相關(guān)肌病的監(jiān)測及治療方法?？偟膩碚f，現(xiàn)有的資料都是建立在小樣本臨床研究或回顧性研究基礎(chǔ)上，仍缺乏足夠的證據(jù)來確定最好的治療方式。此外，迄今也尚無他汀致肌病患者繼續(xù)降脂治療的心血管事件結(jié)果研究。
 

圖1 他汀相關(guān)性肌病的監(jiān)測及治療方法
                  注：CK，肌酸激酶；ULN，正常值上限；Cr，肌酐

    此例患者他汀相關(guān)性肌病診斷明確。其在急性心肌梗死穩(wěn)定后出現(xiàn)肌肉癥狀和肌酶反復(fù)，臨床上值得我們注意。因為有大量患者接受他汀治療，而目前尚無確切預(yù)測肌病發(fā)生的指標，臨床醫(yī)師不可忽視對他汀相關(guān)性肌病的防止。早期發(fā)現(xiàn)并且有選擇性、合理、謹慎地運用他汀類藥物，將會大大減少發(fā)生嚴重臨床肌病的可能。（賴晉智，謝洪智，方全 北京協(xié)和醫(yī)院 心內(nèi)科）

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