中國(guó)帕金森病研究35周年慶典暨關(guān)愛(ài)患者規(guī)范診療中國(guó)醫(yī)院帕金森病合理用藥規(guī)范促進(jìn)項(xiàng)目于10月26號(hào)在上海舉行，與會(huì)的全國(guó)專(zhuān)家就帕金森病規(guī)范化診治進(jìn)行了深入探討。下面就我國(guó)帕金森病診治中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題為大家進(jìn)行了詳細(xì)全面的介紹。
 

    近年來(lái)，在帕金森病的發(fā)病機(jī)制方面有哪些研究進(jìn)展？

    陳生弟教授：在發(fā)病機(jī)制方面，約10%~15%的帕金森病患者為遺傳因素所致，而其余患者可能與包括環(huán)境因素在內(nèi)的多種因素有關(guān)。
    例如，帕金森病與α-突觸**白的聚集有關(guān)，在環(huán)境、遺傳、炎癥、生活方式多種因素作用下，機(jī)體蛋白自噬系統(tǒng)功能下降，α-突觸**白在路易小體（Lewybody）聚集，導(dǎo)致帕金森病。
    如果能降解α-突觸**白，就能從病因?qū)W角度進(jìn)行治療，延緩疾病進(jìn)展。此外，包括基因治療等在內(nèi)的多種新療法的相關(guān)研究也都在進(jìn)行當(dāng)中。

    張振馨教授：由于疾病本質(zhì)相同，中國(guó)與世界帕金森病的患病率相似，但患者例數(shù)為全球最高。在帕金森病的發(fā)病機(jī)制中，中毒可能扮演了重要角色。有多項(xiàng)研究顯示，神經(jīng)變性病的發(fā)生與毒物關(guān)系密切。

    孫圣剛教授：近年來(lái)，帕金森病的發(fā)病機(jī)制研究突破不大，目前認(rèn)為主要與某些蛋白的沉積有關(guān)。但是，僅僅降解α-突觸**白并不能治療所有的帕金森病患者，因?yàn)樵摬〉陌l(fā)病機(jī)制涉及多個(gè)因素，非常復(fù)雜。此外，目前已有一部分患者明確為遺傳因素所致，今后的突破點(diǎn)可能在基因研究方面。

    帕金森病的早期診斷有哪些進(jìn)步？

    陳生弟教授：在診斷方面，35年來(lái)我國(guó)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，已接近國(guó)際水平。過(guò)去，診斷主要依靠臨床病史、癥狀、體征及藥物敏感性等進(jìn)行判斷，缺少可靠的生物標(biāo)志物?，F(xiàn)在，生物標(biāo)志物已成為早期及正確診斷的重要依據(jù)。
    在這方面，國(guó)外有一些進(jìn)展，如腦脊液生物標(biāo)志物檢查等，但國(guó)內(nèi)開(kāi)展很少。因此，我們?cè)趪?guó)外研究啟發(fā)下，從患者的唾液及血液中尋找生物標(biāo)志物，并結(jié)合頭顱超聲及嗅覺(jué)檢查以提升診斷水平。
    另外，針對(duì)高危人群進(jìn)行干預(yù)對(duì)于預(yù)防帕金森病的發(fā)生也很重要?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，部分帕金森病患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀前，已有一些非運(yùn)動(dòng)癥狀，如嗅覺(jué)減退、快速眼動(dòng)期睡眠行為異常、長(zhǎng)期便秘、情緒障礙等，可將這些癥狀作為危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，這也是目前關(guān)注的熱點(diǎn)。

    孫圣剛教授：在診斷方面，目前主要還是依靠臨床癥狀，另外也可結(jié)合神經(jīng)功能影像及嗅覺(jué)檢查等，但帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)仍沿用1992年英國(guó)腦庫(kù)提供的診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致準(zhǔn)確性不夠，而近年的生物標(biāo)志物研究距離納入診斷標(biāo)準(zhǔn)還有一段距離。

    在帕金森病的綜合治療以及藥物治療方面，目前有哪些熱點(diǎn)？

    張振馨教授：今年世界帕金森病日的主題“科學(xué)治療，避免誤區(qū)”很有意義。既往運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)（MDS）指南對(duì)左旋多巴的應(yīng)用提出了疑問(wèn)，主要基于其有毒性反應(yīng)以及可能引起運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，認(rèn)為對(duì)于＜70歲患者，應(yīng)首選受體激動(dòng)劑而不是左旋多巴。
    對(duì)此，我們提出了質(zhì)疑，認(rèn)為啟動(dòng)藥物并不是導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的原因。因?yàn)樵谖覈?guó)的帕金森病診療實(shí)踐中，并未見(jiàn)很多患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。為了證實(shí)這一點(diǎn)，我們進(jìn)行了我國(guó)第一項(xiàng)帕金森病的大規(guī)模多中心臨床研究。
    這項(xiàng)研究納入了代表全國(guó)4個(gè)不同經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的7個(gè)省會(huì)城市，共納入42家大學(xué)附屬醫(yī)院901例帕金森病患者，其中不同城市的患者比例均按該城市的人口及患病率計(jì)算，具有很強(qiáng)的代表性。

    結(jié)果顯示，對(duì)于平均病程6.4年的早發(fā)患者，其運(yùn)動(dòng)障礙（DK）發(fā)生率為12.6%，運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（MF）發(fā)生率為22.5%。而對(duì)于病程≥11年（中位14年）的患者，其DK發(fā)生率為18.1%，MF發(fā)生率為42.2%，且患者的運(yùn)動(dòng)評(píng)分及生活質(zhì)量不劣于國(guó)外類(lèi)似研究結(jié)果，國(guó)外5~10年患者的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率則高達(dá)50%~90%。

    此外，該研究中的一項(xiàng)多因素分析還比較了左旋多巴與非左旋多巴類(lèi)啟動(dòng)藥物對(duì)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的影響。結(jié)果顯示，與以非左旋多巴作為啟動(dòng)藥物相比，以左旋多巴單藥作為啟動(dòng)藥物患者的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥優(yōu)勢(shì)比（OR）為0.46，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。
    我們認(rèn)為，上述研究的成功得益于左旋多巴的小劑量應(yīng)用。在我們的研究中也發(fā)現(xiàn)：目前中國(guó)一般傾向于使用最低有效劑量左旋多巴，兼顧癥狀控制和減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生。
    例如上述研究中納入的患者在0~2年時(shí)左旋多巴的平均劑量約375mg/d，而11年以上的患者平均劑量約670mg/d，且多聯(lián)合使用金剛烷胺，后者可降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率。
    在此基礎(chǔ)上，我們提出，首選左旋多巴作為治療啟動(dòng)藥物，并提倡小劑量多藥聯(lián)合治療帕金森病，因?yàn)槎嗨幝?lián)合為多靶點(diǎn)治療，療效增加，但不良反應(yīng)減少。

    陳生弟教授：在治療方面，目前有藥物治療、非藥物治療、手術(shù)治療、腦深部電**（DBS）以及干細(xì)胞移植（處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段）等，但早期藥物治療仍是重點(diǎn)。
    既往認(rèn)為，左旋多巴早期應(yīng)用不利于帕金森病患者，可能對(duì)多巴胺神經(jīng)元有毒性作用，加速帕金森病發(fā)展，易導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。但這一觀點(diǎn)基于動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，并未在患者中得到證實(shí)。目前，這一觀點(diǎn)已被部分改變。
    研究顯示，晚用左旋多巴的患者存在“追趕效應(yīng)”，同樣也會(huì)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。另外，若左旋多巴單藥起始，每日劑量≤400mg，則運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率較低，相對(duì)安全，并能有效改善接受初始治療的早期帕金森病患者的總體癥狀、提高患者生活質(zhì)量和延緩帕金森病進(jìn)展。
    以往歐美國(guó)家為改善癥狀，左旋多巴劑量較大，則運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率高，而我國(guó)因使用劑量較小，所以運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥較少。因此，早期同樣可小劑量應(yīng)用左旋多巴。
    當(dāng)然，這一結(jié)論未來(lái)仍需大規(guī)模臨床研究進(jìn)行證實(shí)。在劑型方面，除傳統(tǒng)片劑、膠囊外，目前國(guó)外已有口腔崩解片、貼皮劑等，有利于病情嚴(yán)重患者提高用藥依從性，希望今后這些劑型能替代傳統(tǒng)劑型。
    在藥物方面，多巴絲肼可用于帕金森病的全程治療，其療效肯定，為帕金森病維持治療的金標(biāo)準(zhǔn)藥物。但對(duì)于疾病的不同分期階段，用藥劑量應(yīng)當(dāng)有所不同。對(duì)早期患者以單藥為主，中晚期患者以聯(lián)合用藥為主，而不是一味加大劑量，這樣反而會(huì)增加不良反應(yīng)。
    既往國(guó)際上多認(rèn)為，對(duì)于年輕患者使用多巴胺受體激動(dòng)劑，而對(duì)于老年患者應(yīng)用多巴絲肼。但從近幾年的國(guó)內(nèi)外研究來(lái)看，兩者并不矛盾，不能機(jī)械看待。
    對(duì)于年輕患者，雖然使用多巴絲肼可能增加運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但從該藥能迅速、明顯地改善運(yùn)動(dòng)癥狀，恢復(fù)其工作能力的角度，可考慮小劑量使用多巴絲肼。
    對(duì)于多巴胺受體激動(dòng)劑，國(guó)外有多項(xiàng)臨床研究顯示其可以延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。然而，多巴胺受體激動(dòng)劑使用多年后的療效會(huì)減退，需要加用左旋多巴治療，長(zhǎng)期治療后會(huì)出現(xiàn)“追趕效應(yīng)”，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率并沒(méi)有明顯差別。
    由此可見(jiàn)，早期小劑量使用左旋多巴，中晚期將左旋多巴作為基礎(chǔ)藥物，聯(lián)合其他機(jī)制的抗帕金森病藥物，能夠全面改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生命，尤其適合有認(rèn)知障礙的、工作需求高的以及需要優(yōu)化控制運(yùn)動(dòng)癥狀的帕金森病患者。

    孫圣剛教授：帕金森病的治療方法很多，我認(rèn)為，至少在帕金森病的早期，應(yīng)以藥物治療為主。在選擇藥物方面，需綜合考慮患者年齡、工作狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)狀況、醫(yī)保等因素，且須堅(jiān)持一個(gè)原則，即在改善癥狀的前提下，盡可能減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。
    對(duì)于未來(lái)的研究重點(diǎn)，我認(rèn)為在非運(yùn)動(dòng)癥狀方面，例如頑固性失眠、便秘、胃腸功能障礙等各個(gè)方面，若能從中醫(yī)藥角度進(jìn)行相關(guān)研究，或許可有一些收獲。
    值得一提的是，左旋多巴復(fù)方制劑治療帕金森病有三大優(yōu)勢(shì)，即改善運(yùn)動(dòng)癥狀最好、改善運(yùn)動(dòng)癥狀最快、不良反應(yīng)相對(duì)較少，是帕金森病的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。
    我個(gè)人認(rèn)為，左旋多巴復(fù)方制劑與其他輔助藥物聯(lián)合應(yīng)用，科學(xué)調(diào)整劑量，既改善了運(yùn)動(dòng)癥狀，又減少了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，是值得推薦的一種方法。