小分子靶向藥物是肺癌治療史上的里程碑事件，但其無可避免的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象，成為進一步提高靶向藥物療效的瓶頸。2013 年3 月8——9 日，中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)專業(yè)委員會（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）聯(lián)合主辦了第十屆“中國肺癌高峰共識會”,最終形成了非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）小分子靶向藥物耐藥處理共識[1].近兩年新的研究不斷出現(xiàn)，對這一共識有了新的更新。

    共識一：EGFR 突變型肺癌，建議檢測BIM

    治療前應(yīng)檢測EGFR 突變型肺癌的BIM 以判斷是否出現(xiàn)原發(fā)性耐藥。BIM 是BCL-2 蛋白家族成員，是活性最強的促凋亡蛋白之一。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）通過BIM 上調(diào)引起帶有EGFR 突變的肺癌細胞的凋亡。 其中編碼的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被稱為唯一的促凋亡蛋白。東亞人群中BIM 基因的2 號內(nèi)含子存在缺失多態(tài)性。導(dǎo)致這一人群表達的是缺乏促凋亡活性的BIM 亞型（BH3 缺失），從而引起對EGFR TKI 的原發(fā)耐藥或削弱TKI 的臨床療效。上海市肺科醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，12.8%（45/352）的患者缺乏BIM 的多態(tài)性，并且其對EGFR 的ORR 為25%,PFS 4.7m,多因素分析顯示，BIM 多態(tài)性的缺失是EGFR 突變者預(yù)后差的一個***預(yù)后因子[2].韓國的團隊也報道原發(fā)性耐藥患者中有19% 的患者具有BIM 多態(tài)性[3].Wu 等的研究顯示，樁蛋白介導(dǎo)細胞內(nèi)信號調(diào)節(jié)激酶ERK 活化，可通過BIM 的69 位絲氨酸和Mcl-1 的163 位蘇氨酸磷酸化從而調(diào)節(jié)蛋白的穩(wěn)定性，下調(diào)BCL-2 的表達和上升Mcl-1,從而克服EGFR 的耐藥性[4].

    共識二：根據(jù)分子標志物的個體化管理策略：對EGFR TKI 耐藥的突變型肺癌，建議再活檢明確耐藥的具體機制

    Camidge 將EGFR TKI 耐藥分為4 類，包括：①出現(xiàn)耐藥突變，如T790M 突變；②旁路激活，如c-MET 擴增；③表型改變，如腺癌向小細胞肺癌轉(zhuǎn)化，上皮細胞向間葉細胞轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transformation,EMT）；④下游信號通路激活，如BIM 的多態(tài)性導(dǎo)致EGFR-TKI 的原發(fā)耐藥，通過MAPK1 擴增直接激活下游增殖信號通路產(chǎn)生EGFR-TKI 的獲得性耐藥[5].

    50% 的耐藥機制是EGFR20 號外顯子第790 位點上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代（T790M），從而改變了ATP 的親和性，導(dǎo)致EGFR TKI 不能有效阻斷信號通路而產(chǎn)生耐藥。也有一些研究支持T790M 突變具有選擇性，經(jīng)TKI 治療敏感的克隆被殺滅，而含有T790M 突變的耐藥克隆得以保留下來產(chǎn)生耐藥。5%——20% 的EGFR TKI 耐藥是由C-Met 所引起，C-Met 擴增的耐藥機制為C-Met 與ErbB3 結(jié)合，繞過EGFR 激活下游PIK3/AKT 介導(dǎo)的信號通路，促使腫瘤細胞增殖，抑制凋亡[6].另外K-ras 基因突變和BRAF 基因突變及細胞類型的轉(zhuǎn)變、HER-2 突變等均是耐藥的機制。針對再活檢所檢測到的明確耐藥靶點，可根據(jù)靶點再進行治療。

    AZD9291 是第三代口服、不可逆的選擇性EGFR 突變抑制劑。今年于NEJ 發(fā)表的文章顯示，共253 例入組患者中，31 例患者參加了劑量爬坡實驗，222 例參加了擴展實驗，其中127 個可評價療效的T790M 陽性患者中，RR 為61%,中位PFS9.6m.該研究提示AZD9291 對EGFR-TKI 耐藥的患者（合并敏感性突變和T790M 突變）非常有效，F(xiàn)DA 授予該藥有突破性進展，可作為一代TKI 藥物耐藥后治療策略，估計可有50% 以上的EGFR-TKI 耐藥患者受益[7].另一種第三代的藥物是 rociletinib（ CO-1686），130 例入組患者中，T790M 陽性的患者ORR 為59%（95%CI 45——73）[8].

    INC280 是一種高選擇性口服小分子Met 抑制劑，2014 年的ASCO 會議顯示入組的41 名患者中，有6 名出現(xiàn)了局部緩解，其中3 名在400mg BID 組，5 名在入組前接受過EGFRTKI藥物的治療，目前相關(guān)的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究均在進行中。Crizotinib 的作用靶點有EML4-ALK,ROS-1 和c-MET.最近吳一龍教授的團隊研究顯示，11 例c-MET 過表達的EGFR 繼發(fā)性耐藥的患者接受了Crizotinib 聯(lián)合EGFR-TKI 治療，RR率為45.5%,SD 率54.4%.提示其過表達的c-MET 的患者接受Crizotinib 聯(lián)合治療是個不錯的策略[9].Cabozantinib 聯(lián)合厄洛替尼也在進行相似的研究。

    共識三：區(qū)分患者不同的進展方式予以不同治療方式

    如出現(xiàn)局部進展，有增大或出現(xiàn)1——2 處新的非靶病灶，沒有癥狀或癥狀沒有變化，可認為屬于癌基因成癮，此階段停藥可能會出現(xiàn)疾病暴發(fā)進展，因此可以繼續(xù)靶向治療聯(lián)合局部治療，美國Colorado 大學(xué)將適合局部治療的情況歸納為：適合全腦放療或腦立體反射或手術(shù)切除的沒有腦膜轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)進展；顱外≤4 個病灶、同時適于體部立體放射或常規(guī)分割放射或外科切除的進展[10].如出現(xiàn)廣泛進展，則可以根據(jù)IMPRESS 研究的結(jié)果，一線耐藥進展后不再給予TKI,而是單用化療。

    IMPRESS 研究是第一項且唯一一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期全球多中心臨床試驗，結(jié)果在2014 年的ESMO 會議發(fā)表，71 個中心共入組265 例一線吉非替尼治療后進展的EGFR+ 的局部晚期/ 轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，隨機接受培美曲塞/ 順鉑兩藥化療聯(lián)合吉非替尼或安慰劑。吉非替尼治療組對比對照組PFS 并無顯著改善（HR 0.86,95%CI 0.65——1.13,P=0.273）；中位PFS 均為5.4 個月。OS 數(shù)據(jù)暫不成熟（33% 患者死亡），初步結(jié)果顯示對照組較吉非替尼治療組具有更好OS（HR 1.62,95%CI 1.05——2.52,P=0.029）[11].雖然這項研究的結(jié)果是陰性的，但臨床意義不容忽視，雙藥化療應(yīng)繼續(xù)作為一線吉非替尼耐藥后疾病進展患者的標準治療。這一結(jié)果將幫助醫(yī)生的日常臨床實踐。但是這項研究設(shè)計時并未考慮到EGFR-TKI 獲得性耐藥的機制及EGFR-TKI 治療后復(fù)雜的進展模式，例如是緩慢進展、局部進展還是廣泛進展等，另一個可能存在的不足之處在于進展后選擇了雙藥化療聯(lián)合靶向藥物，導(dǎo)致聯(lián)合治療組較單用化療組胃腸道毒性反應(yīng)發(fā)生率更高。EGFR-TKI 獲得性耐藥后的NSCLC 不是單一疾病，而是多種多樣，采用相同的治療方法進行處理顯然是不合適的。

    共識四：根據(jù)臨床表現(xiàn)的治療管理策略

    **RATION 試驗中，EGFR 突變的肺癌患者應(yīng)用厄洛替尼進行治療，第一個無疾病進展生存（PFS）的節(jié)點是由RECIST 標準來定義的。第二個PFS 的節(jié)點是由醫(yī)生來決定停止藥物來定義的。共納入了207 名患者，其中93 例最終還是在進展后繼續(xù)進行了治療。這部分患者第一個PFS 節(jié)點的中位數(shù)為11 個月；第二個PFS 節(jié)點為14.1 個月，意味著如果患者在進展后繼續(xù)服用TKI 的話，無疾病進展生存有3.1 個月的獲益[12].這是一個非常具有個性化的決定，許多緩慢、無痛、無癥狀的疾病進展的患者可以繼續(xù)應(yīng)用最初的藥物，在臨床醫(yī)生感覺繼續(xù)維持不會獲益時再改變治療方案。改變治療方案時，要在對藥物的耐受性和患者是否有癥狀的基礎(chǔ)上進行的個性化選擇。

    小結(jié)

    2014 年，Sacher 發(fā)表文章指出在患者出現(xiàn)EGFR 耐藥后，考慮疾病進展特點以及是否參與靶向治療臨床試驗的步驟方法：①是否是具有臨床意義的進展？如有進展為惰性和無癥狀性進展，可以繼續(xù)使用TKI,并且監(jiān)測療效失敗的臨床證據(jù)；②進展是否為局限性？如果是腦部病灶或者局限性的臨床表現(xiàn)的進展可以繼續(xù)使用TKI 聯(lián)合姑息性放療；③是否可進行再活檢？可考慮進行再活檢明確耐藥機制，如細胞類型的轉(zhuǎn)換或者T790M 突變；④是否可以參加臨床研究？強烈推薦參加；⑤化療聯(lián)合TKI 或者單用化療[13].但是，同一患者可能存在多種耐藥機制，由于腫瘤的異質(zhì)性，EGFR T790M 和MET 在不同轉(zhuǎn)移部位表現(xiàn)也不同；重復(fù)組織活檢的挑戰(zhàn)：克服耐藥的治療策略不一定對所有耐藥患者均有效；如何無創(chuàng)而動態(tài)精準的識別患者的耐藥機制，血液循環(huán)DNA 檢測有助于動態(tài)檢測；如何確定檢測的cut-off 值，如C-met 的檢測方法和檢測值；是否可以耐藥后聯(lián)合免疫治療如PD-1/PD-L1 抗體，這些問題都是目前解決耐藥的熱點并且研究均在進行中。