多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)常見惡性腫瘤，主要累及老年人，德國的 Rollig 醫(yī)師在 LANCET 上發(fā)文就其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及監(jiān)控和治療進行了深入討論。

    流行病學(xué)

    多發(fā)性骨髓瘤是惡性漿細胞疾病，易侵犯骨和骨髓，是血液系統(tǒng)第二常見惡性疾病，是美國黑人最常見的血液系統(tǒng)惡性疾病。多發(fā)性骨髓瘤中位診斷年齡 69 歲。隨著有效治療手段和支持治療的進展，過去 20 年里中位生存從 3 年增加到 6 年。

    發(fā)病機制

    多發(fā)性骨髓瘤細胞和生發(fā)中心后漿細胞相似，其特征是對骨髓依賴性強、較多的免疫球蛋白基因體突變、缺少 IgM 表達。多發(fā)性骨髓瘤細胞不同于正常漿細胞的是仍保留了較低的增殖潛能。

    多發(fā)性骨髓瘤細胞和骨髓微環(huán)境之間的關(guān)系是目前研究重點，著重研究細胞 - 細胞和細胞 - 基質(zhì)的相互作用，以及生長因子和細胞因子的作用。微環(huán)境細胞成分包括骨髓基質(zhì)細胞、成骨細胞、內(nèi)皮細胞和各種免疫細胞如調(diào)節(jié)性 T 細胞。

    多發(fā)性骨髓瘤和微環(huán)境間的交流是雙向的，例如腫瘤促進的髓系來源抑制細胞一方面通過抑制免疫效應(yīng)細胞誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細胞生長，另一方面多發(fā)性骨髓瘤細胞也促進前者細胞數(shù)量的增加。

    多發(fā)性骨髓瘤細胞前體和干細胞

    包括干細胞移植在內(nèi)的所有治療，并不能治愈多發(fā)性骨髓瘤。目前正在嘗試鑒定并設(shè)法消滅能夠再生的腫瘤細胞，這種細胞即使經(jīng)過高劑量馬法蘭治療后仍具有再生能力。

    通過多次移植模型和體外克隆分析，顯示多發(fā)性骨髓瘤干細胞是一組 CD38-CD19+CD27+ B 細胞前體，不表達典型多發(fā)性骨髓瘤標志 CD38 或 CD138。目前仍未明確多發(fā)性骨髓瘤干細胞、前體細胞的具體起源和發(fā)展結(jié)構(gòu)，而這是靶向多發(fā)性骨髓瘤干細胞治療必需要具備的條件。

    多發(fā)性骨髓瘤的克隆進展

    高通量基因組研究為多發(fā)性骨髓瘤克隆成分的演變鑒定帶來了曙光。同 20 年前的推測相反，現(xiàn)代認為包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤并非來源單個腫瘤干細胞，而是來源于多克隆腫瘤細胞，具有豐富的遺傳學(xué)多樣性。

    臨床上的雙克隆疾病、復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換等情況支持上述理論。不同的多發(fā)性骨髓瘤克隆在疾病自然過程中的進展、治療時優(yōu)勢克隆和非優(yōu)勢克隆的轉(zhuǎn)換、多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)等內(nèi)容都值得研究。

    癥狀、診斷程序和疾病監(jiān)控

    有癥狀的多發(fā)性骨髓瘤最常見的臨床表現(xiàn)是貧血、感染、溶骨或成骨性骨損害和腎功能不全，但偶爾患者也可在無癥狀期診斷?，F(xiàn)代多發(fā)性骨髓瘤的診斷較過去更為及時，后背痛、特別是老年患者的后背痛以及原因不清的貧血都應(yīng)警惕多發(fā)性骨髓瘤。

    標準檢查程序包括血清總蛋白、血尿蛋白電泳（SEEP 和 UPEP）、血尿蛋白免疫固定電泳、免疫球蛋白游離輕鏈（FLC）以及其它檢查如全血細胞計數(shù)、血肌酐、包括血鈣在內(nèi)的電解質(zhì)、乳酸脫氫酶、β2 微球蛋白。對懷疑多發(fā)性骨髓瘤的患者應(yīng)進行骨穿或骨髓活檢。

    SPEP、UPEP 發(fā)現(xiàn)單克隆蛋白、FLC 比例異常、漿細胞 ≥ 10%，明確診斷多發(fā)性骨髓瘤；漿細胞＜10%、單克隆蛋白 ≥ 30 g/L 也可診斷多發(fā)性骨髓瘤；非分泌型多發(fā)性骨髓瘤需骨髓漿細胞 ≥ 30% 或活檢證實存在漿細胞瘤；骨或骨外單個漿細胞瘤、骨髓漿細胞＜10%、單克隆蛋白量低，診斷孤立漿細胞瘤，該病預(yù)后與治療不同于多發(fā)性骨髓瘤。

    多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)終末器官損害是進行治療的適應(yīng)癥，沒有終末器官損害者稱作冒煙型多發(fā)性骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)進行骨骼檢查發(fā)現(xiàn)溶骨損害、嚴重骨質(zhì)疏松或病理性骨折。如果有癥狀的骨骼區(qū)域常規(guī)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異常，需 MRI 或 PET-CT 進一步檢查。

    將單克隆免疫球蛋白含量低且骨髓漿細胞＜10% 的情況稱作意義不明的單克隆丙種球蛋白血癥，不需治療，但需要規(guī)律隨訪，因為可能會進展為多發(fā)性骨髓瘤，進展風(fēng)險是每年 1%。

    腎病綜合征、心衰、非糖尿病引起的神經(jīng)病變、超聲心動圖上顯示左心室肥大卻不伴有典型心電圖表現(xiàn)或是肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、影像學(xué)正常的肝大以及蛋白尿等表現(xiàn)應(yīng)仔細評估，不要忽略游離輕鏈分泌過多導(dǎo)致的輕鏈淀粉樣變性。

    監(jiān)控治療反應(yīng)和疾病活動性，血清 M 蛋白是較為合適的標志物；對有輕鏈分泌的患者，24 小時尿 B-J 蛋白也可用于監(jiān)控疾病活動性；對寡分泌型多發(fā)性骨髓瘤，F(xiàn)LC 可用于監(jiān)控疾病活動性，因為存在 FLC 比例不正?；蚴鞘芾?FLC 水平至少為 100 mg/L。

    對極少見的非分泌型多發(fā)性骨髓瘤，骨髓漿細胞計數(shù)和器官損害表現(xiàn)可用于監(jiān)控治療反應(yīng)和疾病活動性。其它檢查如流式細胞術(shù)、熒光原位雜交或 PCR 對明確微小殘留病變、再定義完全緩解和區(qū)別不同的治療反應(yīng)（微小殘留病變陽性和陰性，具有不同的無進展生存和總生存）有幫助。

    疾病處理

    治療適應(yīng)癥

    冒煙型多發(fā)性骨髓瘤不需治療，只需監(jiān)控疾病是否進展，因為傳統(tǒng)治療方法早期治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤沒有獲益。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤在診斷最初 5 年里進展為有癥狀多發(fā)性骨髓瘤風(fēng)險最高，每年 10%，5 年后風(fēng)險減少，每年 3%，診斷的第 2 個 10 年里每年 1%。高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)進入臨床試驗。

    終末器官損害由 CRAB 標準評估，包括高鈣血癥、腎功能不全、貧血和骨損害，上述表現(xiàn)與漿細胞增殖性疾病相關(guān)且不能用其它疾病解釋。進行性腎功能不全時，即使肌酐＜2 mg/dL 也應(yīng)盡早治療，可使腎功不全恢復(fù)正常，管型腎病也應(yīng)盡早治療。腎功損害獲得緩解，其臨床結(jié)果與沒有腎功損害相似。

    局部疾病控制和全身治療

    孤立骨和骨外漿細胞瘤受累區(qū)域應(yīng)給予治愈性放療，累積劑量 ≥ 45 Gy，也可行手術(shù)切除。治愈是孤立漿細胞瘤治療的主要目標，但大約 30%-60% 的孤立漿細胞瘤可以進展為全身性多發(fā)性骨髓瘤，因此需要隨訪。有癥狀多發(fā)性骨髓瘤的特征是終末器官損害，應(yīng)當給予化療阻止疾病進展并減少疾病相關(guān)癥狀。

    全身化療后獲得非常好的部分緩解或完全緩解與長生存相關(guān)，所以新治療的目標是提高反應(yīng)率。老年患者應(yīng)兼顧治療副作用和生活質(zhì)量，因為治療反應(yīng)率增加并不一定能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益。如果存在骨相關(guān)改變可以考慮手術(shù)或放療。

    自體干細胞移植

    同傳統(tǒng)抑制細胞生長治療相比，高劑量清髓治療聯(lián)合自體干細胞移植能明顯延長生存，是多發(fā)性骨髓瘤治療的重要組成部分。但毒副作用較大，因多發(fā)性骨髓瘤患者多為老年，所以應(yīng)充分評估患者是否適合移植治療。

    常使用的評估標準包括患者是否愿意接受移植治療、生理年齡 65–70 歲、沒有太多心、肺、腎或生理功能異常、沒有未控制的合并癥如糖尿病。符合標準患者在標準一線誘導(dǎo)治療緩解后給予馬法蘭 200 mg/m2 清髓治療。年齡較大患者或有較多器官功能不全表現(xiàn)患者應(yīng)接受減低劑量馬法蘭（100–140 mg/m2）治療。

    法國研究顯示先后二次移植優(yōu)于單次移植，但這種獲益僅限于第一次移植后至少獲得非常好的部分緩解者。另一項研究顯示先后二次移植和單次移植相比，總生存沒有明顯不同，但二次移植的無事件生存和治療反應(yīng)率更優(yōu)。

    現(xiàn)在大多數(shù)治療中心都執(zhí)行單次自體干細胞移植，這是因為更多新藥用于誘導(dǎo)治療后，一次高劑量化療就可獲得完全緩解的患者比例增加一倍。而且干細胞移植在復(fù)發(fā)時可能還會有效。

    高劑量治療獲益的結(jié)果來自新藥使用之前的數(shù)據(jù)，meta 分析顯示只有無事件生存獲益，并未清楚顯示總生存獲益，因此自體干細胞移植的價值一直存在爭議。目前有一些加入新藥后的研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示高劑量治療對持續(xù)無進展生存很重要。

    雖然自體干細胞移植是標準一線治療選擇，但回顧性分析顯示在新藥使用情況下，可以推遲到第一次復(fù)發(fā)時再考慮干細胞移植，且預(yù)后沒有差別?，F(xiàn)在有二個大型臨床試驗（NCT01191060 和 NCT01208766）正在比較第一次復(fù)發(fā)或進展時的延遲移植與診斷后的立即移植是否有區(qū)別。

    不適合移植患者的一線治療

    大多數(shù)骨髓瘤患者因為年齡過大而不符合高劑量治療要求，因此選擇治療時考慮的重點是治療耐受性，只有耐受良好才能使治療合并癥和死亡率降至最低。隨著治療時間延長，治療反應(yīng)會增加，而只有耐受性良好才能進行較長時間的治療。

    生活質(zhì)量是另一個重點，尤其對不可治愈性疾病如多發(fā)性骨髓瘤。為了減少過多的治療毒性、改善耐受性，可考慮按年齡調(diào)整劑量、調(diào)整治療方案，并給予充分的支持治療。

    新診斷多發(fā)性骨髓瘤的標準治療是傳統(tǒng)藥物如馬法蘭、強的松與新藥聯(lián)合，新藥包括免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑。馬法蘭和強的松基礎(chǔ)上加用沙力度胺增加治療反應(yīng)率和無進展生存，還可能增加總生存；加用蛋白酶體抑制劑硼替佐米可使有效性更高，并改善生存。

    尚無隨機試驗比較馬法蘭 + 強的松 + 沙力度胺與馬法蘭 + 強的松 + 硼替佐米，有 meta 分析顯示馬法蘭 + 強的松 + 硼替佐米治療反應(yīng)率更高，但二者的無進展生存和總生存沒有不同；另有間接 meta 分析顯示馬法蘭 + 強的松 + 硼替佐米完全緩解率更高、3/4 級毒性反應(yīng)更多，其余各方面二者沒有不同。

    比較馬法蘭 + 強的松、馬法蘭 + 強的松 + 沙力度胺和馬法蘭 + 強的松 + 硼替佐米，從生存獲益角度講，在可耐受情況下后二者是優(yōu)選方案；有研究顯示沙力度胺 + **能有效治療老年多發(fā)性骨髓瘤，大型試驗初期數(shù)據(jù)顯示雷那度胺 + 低劑量**較馬法蘭 + 強的松 + 沙力度胺的治療反應(yīng)率更高，二者無進展生存相似。

    給予沙力度胺或是雷那度胺治療時應(yīng)給予預(yù)防性抗血栓治療，而使用硼替佐米時要給予阿昔洛韋預(yù)防帶狀皰疹病毒再激活。在治療過程中要密切監(jiān)控，根據(jù)毒性反應(yīng)調(diào)整劑量，盡量減少治療副作用，確?；颊吣艹掷m(xù)治療，最大可能獲得高反應(yīng)率和長期緩解。

    對接受沙力度胺或雷那度胺治療的患者，為減少治療毒性而降低劑量是必要的；對沙力度胺治療患者要給予輕瀉劑；對硼替佐米導(dǎo)致的多發(fā)神經(jīng)病主要有三種預(yù)防方法：增加使用間隔，由原方案第 1、4、8、11 天變?yōu)榈?1、8、15、22 天使用；皮下應(yīng)用代替靜脈應(yīng)用；減低劑量。

    一線治療擬移植的患者

    符合高劑量治療要求的多發(fā)性骨髓瘤患者通常更年輕、狀態(tài)更好。由于反應(yīng)深度與生存正相關(guān)，高劑量治療前的初始治療要盡可能獲得最大治療反應(yīng)，這能轉(zhuǎn)化為自體干細胞移植后更高的緩解率。更有效和強度更大的初始化療能夠改善治療結(jié)果。

    與不符合移植條件患者的治療相似，在標準治療基礎(chǔ)上聯(lián)用新藥沙力度胺或硼替佐米或雷那度胺，較以往標準方案（長春新堿、阿霉素和**）的治療反應(yīng)率更高。所以在初始治療時如果有新藥可用且無禁忌癥，則應(yīng)聯(lián)用新藥。

    含有一個或是二個新藥的三藥聯(lián)合較二藥聯(lián)合的治療反應(yīng)率高，例如硼替佐米 + ** + 環(huán)磷酰胺或是阿霉素或是沙力度胺或是雷那度胺。在初始治療中加入第四種藥物看起來未增加治療反應(yīng)率。

    根據(jù)上述研究結(jié)果，專家和指南優(yōu)先推薦三藥聯(lián)合治療 3-6 療程，如果有禁忌癥也可以二藥聯(lián)合?，F(xiàn)在仍需要更多高水平證據(jù)比較不同的一線治療方案、二藥或三藥聯(lián)合、不僅僅關(guān)注無進展生存也要關(guān)注總生存。

    鞏固與維持治療

    自體干細胞移植后為了進一步減少腫瘤負荷，可以繼續(xù)給予幾個周期治療，這種治療稱作鞏固治療，能夠改善治療反應(yīng)深度。隨著毒性作用更低的新藥出現(xiàn)，持續(xù)治療或維持治療的概念再次興起。以往曾采用激素或干擾素作為維持治療，未顯示明顯的有效性，而且因副作用多和耐受性差而使應(yīng)用明顯受限。

    沙力度胺是第一個新藥，大量患者接受了該藥維持治療。三項 meta 分析對適合移植的患者進行了研究，比較沙力度胺與安慰劑維持治療，結(jié)果顯示沙力度胺維持治療組的無進展生存和總生存更優(yōu)。應(yīng)注意長期使用沙力度胺的毒性，主要是外周神經(jīng)病，可導(dǎo)致治療縮短。

    MRC IX 試驗中，高危細胞遺傳學(xué)改變患者接受沙力度胺維持治療，結(jié)果總生存縮短，造成這種結(jié)果的原因是沙力度胺組多發(fā)性骨髓瘤耐藥者更多，導(dǎo)致對挽救性治療無反應(yīng)。還有 4 個試驗都是給予老年患者馬法蘭 + 強的松 + 沙力度胺治療，然后采用沙力度胺維持治療，只有一個試驗顯示總生存微小獲益。

    雷那度胺是第二個新藥，有三個大型試驗將其作為維持治療進行研究。與沙力度胺相反，因為雷那度胺毒性作用較少，可以長期應(yīng)用，其主要毒性是血液系統(tǒng)副作用。IFM 2005-0278 和 CALGB 10010491 試驗是在高劑量治療后采用雷那度胺和安慰劑作為維持治療進行比較，直至疾病進展。

    IFM 2005-02 試驗中位隨訪 45 個月，雷那度胺組無進展生存明顯延長。CALGB 10010491 試驗中位隨訪 34 個月，接受雷那度胺和安慰劑維持治療患者的中位進展時間分別為 46 個月和 27 個月。IFM 2005–02 試驗中雷那度胺組和安慰劑組 3 年總生存分別為 88% 和 80%，利于雷那度胺組，這在 CALGB 10010491 試驗中也有體現(xiàn)。

    另一項試驗中不適合高劑量治療的老年患者隨機接受 9 療程馬法蘭 + 強的松或馬法蘭 + 強的松 + 雷那度胺或馬法蘭 + 強的松 + 雷那度胺 + 雷那度胺維持治療。馬法蘭 + 強的松 + 雷那度胺組的無進展生存為 14 個月，而馬法蘭 + 強的松 + 雷那度胺 + 雷那度胺維持治療組為 31 個月。中位隨訪 30 個月時三組患者總生存沒有差別。

    另有三項研究顯示接受持續(xù)雷那度胺治療的患者第二原發(fā)惡性疾病的發(fā)生率更高。FIRST 試驗中采用雷那度胺 + **方案，比較一線持續(xù)給予化療和給予固定周期數(shù)的化療，初始結(jié)果顯示持續(xù)給予化療組的無進展生存和總生存明顯優(yōu)于固定周期數(shù)化療組。

    第三個新藥硼替佐米雖然是非胃腸道給藥，但大型 Dutch-German 試驗證實其作為持續(xù)治療的可行性。該試驗中含硼替佐米方案誘導(dǎo)治療后采用硼替佐米維持治療，或是長春新堿 + 阿霉素 + **誘導(dǎo)治療后采用沙力度胺維持治療。

    維持治療中硼替佐米靜脈使用，每 2 周一次，共 2 年，治療耐受性好于沙力度胺。維持治療期間的主要副作用是感染、多發(fā)神經(jīng)病和胃腸道癥狀。中位隨訪 41 個月，無進展生存硼替佐米組更長，5 年總生存硼替佐米組更優(yōu)，且不增加第二原發(fā)腫瘤風(fēng)險。

    另一個隨機試驗是自體干細胞移植后，比較 6 個療程硼替佐米鞏固治療和無鞏固治療。中位隨訪 38 個月，中位無進展生存分別為 27 個月和 20 個月，利于硼替佐米組，3 年總生存二組沒有明顯差別。耐受性可接受，只是硼替佐米組有更多神經(jīng)病變。

    目前維持治療仍有爭議，支持維持治療者強調(diào)增加無進展生存、有增加總生存的趨勢、且耐受性可接受、副作用可控。而不支持維持治療者則稱無治療間隔是影響患者生活質(zhì)量的重要因素，不應(yīng)過分強調(diào)尚無確切結(jié)論的總生存獲益，而且維持治療還存在一定的副作用、增加第二原發(fā)腫瘤風(fēng)險，且費用較高。

    目前為止尚無藥物批準用于維持治療。專家推薦認為每個患者的治療決定必需仔細權(quán)衡潛在獲益與風(fēng)險，因為尚無統(tǒng)一標準可以采納。

    異基因干細胞移植

    異基因干細胞移植用于治療多發(fā)性骨髓瘤已有幾十年，盡管改善了預(yù)處理方案強度、加強了支持治療和供者配型，但是異基因干細胞移植的強抗腫瘤作用仍被治療相關(guān)并發(fā)癥部分抵消，主要是移植物抗宿主病。

    盡管明確存在移植物抗骨髓瘤作用，但大多數(shù)報告顯示不存在生存平臺，說明對大多數(shù)患者來說，異基因干細胞移植可能不是明確的治愈方法。總之現(xiàn)在數(shù)據(jù)不支持常規(guī)使用異基因干細胞移植作為一線治療，但的確一小部分年齡 30-40 歲的患者可能會從中獲益，因為年輕患者傳統(tǒng)治療的 5-10 年生存是不滿意的。