作者：李崖青  付麗 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院

    乳腺病理科乳腺的**狀腫瘤多屬于乳腺導(dǎo)管內(nèi)病變，常規(guī)的病理診斷將其分為導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤、導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤伴腺上皮細胞不典型增生、導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤伴導(dǎo)管內(nèi)癌和/或?qū)Ч軆?nèi)**狀癌。對囊內(nèi)**狀癌和實性**狀癌的分類，目前仍有爭議，有研究者認為二者屬于導(dǎo)管內(nèi)**狀癌的變異亞型，具有獨特的臨床病理學特性。本文就乳腺的**狀腫瘤的診斷、分類概念的更新、及其相關(guān)的分子遺傳學特點進行解讀。

    導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤

    導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤是發(fā)生在乳腺導(dǎo)管內(nèi)的良性的**狀病變。導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤的診斷要注意以下問題：

    與不典型增生及導(dǎo)管內(nèi)癌的鑒別診斷

    腺上皮和肌上皮均可出現(xiàn)不同程度的增生，前者較常見，且可發(fā)生某些形態(tài)學改變，包括上皮和間葉化生，如局灶性大汗腺化生、鱗化、粘液變性、不同程度的上皮增生等。值得注意的是，腺上皮細胞顯著增生并形成類篩狀結(jié)構(gòu)時，需要與不典型性**狀瘤或?qū)Ч軆?nèi)癌鑒別，此時細胞的異型程度、細胞的排列方式及ER、PR、CerbB-2、Ki67及p53等指標對于鑒別診斷尤其重要。

    硬化性導(dǎo)管**狀瘤的診斷

    **狀瘤可伴有廣泛的間質(zhì)纖維化和硬化，稱為“硬化性導(dǎo)管**狀瘤”.鏡下，病變以**狀和腺管樣生長方式共存，當腺管樣生長方式占優(yōu)勢并伴有明顯硬化、且與周圍硬化的導(dǎo)管壁及間質(zhì)形成假性浸潤現(xiàn)象時，應(yīng)與浸潤性癌鑒別。仔細觀察發(fā)現(xiàn)，部分區(qū)域仍保留腺肌上皮雙層結(jié)構(gòu)，其周圍囊壁結(jié)構(gòu)的存在也是診斷假性浸潤的間接依據(jù)，免疫組化染色肌上皮標記物，平滑肌肌球蛋白重鏈，和高分子量細胞角蛋白的陽性表達有助于對硬化性導(dǎo)管**狀瘤的確診。

    導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤伴腺上皮細胞不典型增生和/或伴導(dǎo)管內(nèi)癌導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤伴腺上皮細胞不典型增生即所謂的不典型性導(dǎo)管**狀瘤。形態(tài)學上，病變局部上皮細胞呈均勻一致、低或中核分級、并增生活躍，增生的細胞形成實性、篩狀、微**狀的組織結(jié)構(gòu)，局部肌上皮細胞減少或缺失。不典型性導(dǎo)管**狀瘤常缺乏高分子量細胞角蛋白的表達、但激素受體表達呈強陽性。

    目前，文獻中診斷導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤伴腺上皮細胞不典型增生或伴導(dǎo)管內(nèi)癌的標準尚未統(tǒng)一，主要有兩種意見：有研究者認為，當**狀瘤中不典型增生的范圍≤3 mm時為不典型性導(dǎo)管**狀瘤，若>3 mm則診斷為導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤伴導(dǎo)管內(nèi)癌；另外的研究者則對二者的診斷標準劃定了一個“量”的界限，建議采用30%的不典型增生范圍作為診斷截斷值。上述兩種標準仍缺乏完全客觀的診斷依據(jù)。WHO工作組認為，在實際診斷中，對導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤出現(xiàn)的不典型增生的細胞異型程度的把握要優(yōu)先于對病變范圍的界定。此外，區(qū)別不典型性導(dǎo)管**狀瘤和導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤伴導(dǎo)管內(nèi)癌對臨床的重要性也有爭議，其復(fù)發(fā)的危險性似乎與**狀腫瘤內(nèi)的病變程度無關(guān)，而與周圍乳腺組織中是否出現(xiàn)不典型增生或?qū)Ч軆?nèi)癌有直接聯(lián)系。

    導(dǎo)管內(nèi)**狀癌

    導(dǎo)管內(nèi)**狀癌與導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤伴導(dǎo)管內(nèi)癌不同，導(dǎo)管內(nèi)**狀癌的**狀腫瘤增生的本質(zhì)是腫瘤性的，且無之前良性**狀瘤存在的證據(jù)；而導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤伴導(dǎo)管內(nèi)癌中的導(dǎo)管內(nèi)癌病灶是在良性**狀瘤的基礎(chǔ)上演化而來，其**狀瘤的基本結(jié)構(gòu)仍存在。

    導(dǎo)管內(nèi)**狀癌主要需與導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤作鑒別。二者在臨床、影像學和病理大體特征方面并無明顯差異。鏡下，某些**狀癌增生的腫瘤性上皮成分可形成不同的形態(tài)學模式，襯覆細胞主要以實性、篩狀或微**狀等低或中核級別導(dǎo)管內(nèi)癌形態(tài)出現(xiàn)。對比研究分析導(dǎo)管內(nèi)**狀癌和**狀瘤的基因特征，發(fā)現(xiàn)良惡性病變間分子差異較少，16p13和16q21基因雜合性缺失在二者均有體現(xiàn)，但16q23和TP53基因雜合性缺失則可能是惡性**狀腫瘤的特異性遺傳學改變。

    包裹性（囊內(nèi)）**狀癌

    長期以來，由于病變呈散在的結(jié)節(jié)狀生長、缺乏間質(zhì)反應(yīng)和其惰性的臨床表現(xiàn)，大多數(shù)研究者將其歸屬為導(dǎo)管內(nèi)癌的一種變異。最近這種觀點受到了挑戰(zhàn)，包裹性**狀癌可能屬于一種膨脹性生長且具有惰性生物學行為的浸潤性癌，僅偶爾發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移。包裹性**狀癌極少單獨出現(xiàn)，常于周圍組織伴發(fā)導(dǎo)管內(nèi)癌或浸潤性癌，后者與局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率上升有關(guān)。伴發(fā)的浸潤成分范圍可從微浸潤至較大的浸潤灶，僅對明確的浸潤成分的大小來評估腫瘤的分期有助于避免過診治。有研究利用高分辨率的比較基因組雜交（aCGH）芯片技術(shù)分析包裹性**狀癌、導(dǎo)管內(nèi)癌和浸潤性癌，發(fā)現(xiàn)包裹性**狀癌有最大的基因組拷貝數(shù)畸變量，其次是導(dǎo)管內(nèi)癌，浸潤性癌的畸變量最小，且包裹性**狀癌的分子結(jié)構(gòu)更傾向于導(dǎo)管內(nèi)癌。然而研究結(jié)果受樣本量限制，尚需大樣本研究進一步證實。

    實性**狀癌

    實性**狀癌最初作為導(dǎo)管內(nèi)**狀癌的一種特殊類型，出現(xiàn)在老年女性。實性**狀瘤較少見，腫瘤性上皮具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，且常見細胞內(nèi)/外粘液，具有惰性臨床行為。與之共存的浸潤性癌成分多為粘液癌或伴有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的癌，其他組織學類型少見。并且，浸潤性癌灶的激素表達水平與實性**狀癌一致。

    浸潤性**狀癌

    浸潤性**狀癌是指浸潤性癌中的**狀結(jié)構(gòu)大于90%.純型極少見，發(fā)生率約占浸潤性乳腺癌的5%.應(yīng)與包裹性**狀癌或?qū)嵭?*狀癌伴明顯浸潤灶相區(qū)分，更不能與浸潤性微**狀癌相混淆。除此以外，對尤其他器官轉(zhuǎn)移至乳腺的**狀癌灶和乳腺原發(fā)的浸潤性**狀癌也應(yīng)作出鑒別診斷。

    小結(jié)

    乳腺的**狀病變代表了一組具有相似形態(tài)學特征的異質(zhì)性腫瘤，其病理學特征和生物學行為迥異。**狀病變的診斷主要依賴組織學形態(tài)，必要時需借助免疫組化染色輔助診斷。此外，分子遺傳學技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)協(xié)助更新了某些**狀腫瘤的分類概念，但其明確的發(fā)病機制仍需進一步研究闡明。