ALK融合基因在非小細胞肺癌（NSCLC）的發(fā)生率約占3%——7%,ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者對ALK抑制劑克唑替尼治療有效，中位有效期約10個月。與其他分子靶向藥物類似，克唑替尼治療后患者不可避免地發(fā)生耐藥，如何克服克唑替尼耐藥性是臨床上很棘手的難題。CH5424802是一種藥效與特異性都更強的ALK抑制劑，有望克服ALK基因重排陽性晚期非小細胞肺癌患者接受克唑替尼治療后發(fā)生的耐藥性。

    該項Ⅰ期劑量遞增研究入組美國6家中心37例克唑替尼治療后進展、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分0——2分、確診為ALK基因重排陽性的非小細胞肺癌患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉移者入組前須接受相應的治療。采用3+3研究設計，主要研究終點是劑量限制性毒性（DLT）。CH5424802口服，劑量分別為300 mg、460 mg、600 mg、760 mg和900 mg,1天2次，直至無臨床獲益。

    結果顯示，遞增至最大劑量900 mg時未觀察到DLT,僅有1例患者因2度乏力須調整劑量。最常見的不良事件包括乏力、肌酸激酶（CPK）升高、肌痛、咳嗽、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、周圍水腫和皮疹；3——4度毒性包括血清γ谷氨酰轉肽酶（GGT）升高（3例）、中性粒細胞下降（2例），而低磷血癥、高血糖、暈厥、腎功能衰竭和心包積液各占1例。在30例可評價療效的患者中，研究者評判初步療效為部分緩解（PR）率48%,疾病穩(wěn)定（SD）率為34%.截至今年6月10日，27例患者仍在研究治療中，中位無進展生存（PFS）期未達到。研究還證實了CH5424802對CNS病灶治療3周后的早期療效（圖1）。目前數(shù)據(jù)顯示，CH5424802單劑量半衰期約為22小時，曲線下面積（AUC）從300 mg至600 mg表現(xiàn)為劑量依賴性，隨后給予多重劑量，在600 mg劑量時可能達到平臺期。

    CH5424802是一種耐受性良好的ALK抑制劑，對克唑替尼治療失敗患者顯示了前景誘人的抗腫瘤活性；對腦轉移病灶也呈現(xiàn)快速而持久的療效，有可能取代或延遲ALK陽性非小細胞肺癌患者的腦放射治療。該項Ⅰ期臨床研究在本屆WCLC新聞發(fā)布會上被評為8項重大肺癌研究之一。

    此外，CH5424802對腦轉移病灶也顯示快速而持久的療效，但要想取代或延遲ALK陽性非小細胞肺癌患者的腦放射治療，今后必須與全腦放療進行頭對頭的隨機對照研究。目前在臨床腫瘤學臨床實踐中，大家一致強調“全程管理”的概念，對于ALK基因重排陽性晚期非小細胞肺癌患者來說，克唑替尼和化療藥物（含培美曲塞）是有效的，而CH5424802目前也能克服克唑替尼的耐藥性。一方面，我們把這類疾病作為慢性病來處理的證據(jù)似乎越來越多，另一方面，如何合理有序地應用這三類藥物，以便取得更好的療效、更佳的生活質量和更長的生存期，也是我們未來面臨的重要研究課題之一。

    點評：該項Ⅰ期試驗顯示CH5424802對克唑替尼治療失敗的非小細胞肺癌患者耐受性良好，初期療效令人矚目。盡管如此，應確定最佳的推薦劑量便于擴大 入組下一個隊列研究。既然該項研究入組的是克唑替尼治療后發(fā)生耐藥的ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者，就應該知道克唑替尼治療后耐藥的具體分子機制和分 類，以便確定CH5424802克服克唑替尼耐藥性的分子機理，更有益于CH5424802的個體化治療。遺憾的是，該研究并沒有描述入組37例患者克唑 替尼耐藥的分子類型。