由國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）主辦的第15屆世界肺癌大會（WCLC）于10月27-30日在澳大利亞悉尼召開，來自全球93個國家的5000多名代表參加了本次盛會。本文為廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授研究團隊的成員為本次第15屆世界肺癌大會上關于肺癌化療的5項疑問進行解析。

    1、二線治療決策是否必須基于驅動基因狀態(tài)？Yes

    在靶向治療研究開展得如火如荼的今天，化療領域的研究進展的確不夠吸引眼球。然而，一項中國大陸開展的Ⅱ期多中心臨床研究不僅作為2013年世界肺癌大會（WCLC）的口頭發(fā)言，還被選入第15屆世界肺癌大會的新聞發(fā)布會，引起諸多關注，這就是中國胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）開展的CTONG 0806研究。

    CTONG 0806研究是在EGFR野生型晚期非鱗癌非小細胞肺癌（NSCLC）中二線對比培美曲塞與吉非替尼療效和安全性的多中心臨床研究。

    在可評價的157例患者中，研究的主要終點指標無進展生存（PFS）期在兩組間有顯著差異：培美曲塞組和吉非替尼組分別為4.8個月和1.6個月[風險比（HR）為0.54,P<0.001],獨立數(shù)據(jù)評價委員會的評價結果再次肯定了培美曲塞組PFS的顯著優(yōu)勢（5.6個月對1.7個月，HR=0.53,P<0.001）。培美曲塞組的4個月PFS率、6個月PFS率、疾病控制率都顯著優(yōu)于吉非替尼組，且中位總生存（OS）期有優(yōu)于吉非替尼組的趨勢（12.4個月對9.6個月，HR=0.72,P=0.077）。

    此外，本研究在EGFR突變豐度方面也進行了深入的探索：入組患者全部是經(jīng)過直接測序法檢測為EGFR野生型的患者，對于其中有足夠腫瘤組織標本的108例患者，研究者采用擴增突變阻滯系統(tǒng)（ARMS）法再次檢測了其EGFR突變狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)32例患者為EGFR突變陽性，76例為EGFR野生型。吉非替尼在整體患者中的客觀有效率（ORR）為13.6%,但在76例被ARMS法確認為野生型的患者中，其ORR僅有2.4%,而在32例EGFR突變低豐度患者中，吉非替尼組的ORR為38.5%.

    點評：本研究的結論不僅充分肯定了在晚期NSCLC二線甚至三線治療中檢測EGFR突變狀態(tài)的必要性，也強調(diào)了檢測技術敏感性對于制定治療決策的重要意義。

    同時，本研究結果提示，在相應驅動基因陰性的腫瘤中使用針對該驅動基因的靶向治療藥物獲益甚微，化療在EGFR野生型NSCLC患者中仍具有不可替代的作用，在EGFR野生型NSCLC二線治療中推薦使用培美曲塞。

    2、“watch and wait”模式是否可取？No

    盡管目前對晚期NSCLC已有多種治療手段可采用，但是在實踐中，確診后沒有立即接受治療而采用“觀察與等待（watch and wait,WW）”模式的現(xiàn)象仍廣泛存在。會上，加拿大不列顛哥倫比亞省癌癥治療機構（BCCA）報告的一項回顧性研究結果回答了WW模式是否可取的問題。在694例晚期NSCLC患者中，46%立即接受了化療，對24%采用WW,對30%采用最佳支持治療（BSC）。在WW組中，30%后續(xù)接受了化療，但有43%錯失了化療時機。生存分析顯示，立即接受化療組的中位OS期是14.2個月，WW組是11.8個月，BSC組是4.4個月（P<0.0001）。研究結果提示，有相當大比例的患者因錯失化療機會而致生存期縮短，所以WW模式不可取。

    點評：盡管本研究是回顧性研究，但其結論對于臨床實踐具有現(xiàn)實指導意義，也被選為第15屆世界肺癌大會新聞發(fā)布會內(nèi)容之一。

    3、基于特定基因表達水平的個體化化療是否可行？No

    西班牙肺癌研究協(xié)作組（SLCG）在今年第15屆世界肺癌大會上報告了一項基于BRCA1和RAP80表達水平開展個體化化療的Ⅲ期隨機對照臨床研究結果。

    本研究入組了EGFR野生型晚期NSCLC患者，按1:1的比例將其隨機分入對照組和研究組。其中對照組接受多西他賽/順鉑化療，研究組基于BRCA1和RAP80表達水平被分為3組：第1組，RAP80低表達，BRCA1任何水平表達，吉西他濱/順鉑化療；第2組，RAP80中/高表達，BRCA1低/中表達，多西他賽/順鉑化療；第3組，RAP80中/高表達，BRCA1高表達，多西他賽單藥化療。主要終點指標為PFS期。

    本研究計劃入組391例患者，本次報告的結果是其入組279例時的中期分析結果。對照組和研究組的中位PFS期分別是5.49個月和4.38個月（P=0.07），中位OS期分別是12.66個月和8.52個月（P=0.006），有效率分別是37.3%和27.0%（P=0.07）。3個研究組的中位PFS期分別是7.47、7.01、3.22個月（P=0.02），中位OS期分別是28.88、15.86、11.81個月（P=0.04）。由于中期分析結果為陰性，本研究被提前終止。

    點評：導致陰性結果的原因可能有二：BRCA1和RAP80療效預測作用并不理想；研究組中的第3組采用了單藥多西他賽影響了整個研究組的療效。聯(lián)想今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上報告的兩項基于ERCC1和RRM1表達水平開展個體化化療的陰性研究結果可以推斷，在目前缺乏穩(wěn)定、可靠的基因表達水平檢測技術的情況下，尚不能在臨床實踐中開展基于特定基因表達水平的個體化化療。

    4、老年晚期NSCLC最佳治療模式？Uncertain

    近年來，老年晚期NSCLC患者的最佳治療模式一直沒有定論。當我們?yōu)槔夏昊颊咧贫ㄖ委煼桨笗r不僅要考慮年齡、治療前體能狀態(tài)（PS）評分因素，還要綜合評價重要器官功能及諸多合并疾病。

    在本屆世界肺癌大會上報告的一項Ⅲ期隨機對照臨床研究再次探索了老年晚期（年齡≥70歲、PS評分為0——2分、Ⅳ期）NSCLC患者的最佳治療模式。

    研究將對照組根據(jù)年齡和PS評分來確定治療方案：年齡≤75歲且PS≤1者接受含卡鉑雙藥化療；年齡>75歲或PS=2者接受多西他賽單藥化療。

    對研究組根據(jù)老年醫(yī)學綜合評價（CGA）結果確定治療方案：CGA佳者接受含卡鉑雙藥化療，CGA中等者接受單藥化療，CGA差者接受BSC.

    無論是對照組還是研究組，將卡鉑聯(lián)合培美曲塞用于非鱗癌，卡鉑聯(lián)合吉西他濱用于鱗癌，單藥采用多西他賽。主要終點指標為治療失敗時間（TTF,從隨機到由于任何原因停止治療的時間，如疾病進展、毒性反應不可耐受或死亡等）。

    本研究總計入組493例患者，對照組34.4%接受含卡鉑雙藥化療，65.6%接受多西他賽單藥化療；研究組47.0%接受含卡鉑雙藥化療，31.5%接受多西他賽單藥化療，21.5%接受BSC.

    結果顯示，兩組TTF無顯著差異（99天對98天，P=0.7149），中位OS期也無顯著差異（196天對185天，P=0.7784），但研究組總體毒性反應發(fā)生率顯著低于對照組（86.2%對93.0%,P=0.016）。

    點評：盡管本研究基于CGA制訂的治療方案未改善TTF及OS,但研究組高達21.5%的患者接受的是BSC.這提示，對于老年NSCLC患者，采用合適的評價方法進行準確評價后再決定是否進行化療是可取的；在經(jīng)過選擇的老年患者中，基于病理類型采用卡鉑聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱化療也是可行的。

    5、新藥“加盟”能否超越含鉑雙藥？No

    Iniparib原本被認為是DNA修復酶PARP-1的抑制劑，而PARP-1在肺鱗癌中呈過表達。但關于該藥的最新抗腫瘤機制研究顯示，其可導致DNA損傷，使細胞周期停滯在G2/M期，而并非通過抑制PARP-1來發(fā)揮作用。

    本屆世界肺癌大會公布了iniparib聯(lián)合吉西他濱/卡鉑（GCI）對比吉西他濱/卡鉑（GC）一線治療晚期肺鱗癌的Ⅲ期臨床研究結果。GC組的劑量為G 1000 mg/m2,d1、d8;C 曲線下面積（AUC）=5 ,d1,21天為1個周期。GCI組在GC基礎上聯(lián)合iniparib 5.6 mg/kg ,d1、 d4、 d8、d11.主要終點指標為OS期。

    本研究入組780例患者，GC組和GCI組的中位OS期都是8.9個月（HR=1.08,P=0.348），1年OS率分別為41%和40%,中位PFS期分別為4.9、4.8個月（HR=0.99,P=0.92），ORR為34%和32%（P=0.648）。

    點評：將iniparib加入標準含鉑雙藥化療并未提高含鉑雙藥治療晚期肺鱗癌的療效，含鉑雙藥仍然是標準方案。