美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）B-31試驗納入了淋巴結陰性、人表皮生長因子受體2（HER2）陽性的早期乳腺癌患者，術后隨機對照以蒽環(huán)和紫杉烷類為基礎的化療，和化療聯合應用1年曲妥珠單抗。該研究顯示曲妥珠單抗在部分HER2陰性的乳腺癌輔助治療中也有效果。

    NSABP的研究者利用B-31試驗的腫瘤組織庫，基于基因表達開發(fā)了一個預測曲妥珠單抗治療獲益程度的模型。論文11月21日在線發(fā)表于《**癌癥研究所雜志》

    同期述評

    美國達納-法伯腫瘤研究所揚·克羅普、哈羅德·伯斯坦：

    早期女性乳腺癌患者，輔助應用HER2單克隆抗體曲妥珠單抗聯合標準化療可明顯降低復發(fā)風險。自從25余年前初次報告HER2過表達是乳腺癌的不良預后因素，人們一直認為HER2存在是抗HER2治療的必要條件。但曲妥珠單抗與HER2的相關性究竟如何？誰能從曲妥珠單抗治療中獲益？利用生物標志物甄別出不同的獲益人群，這很有臨床價值。在輔助治療情況下，對患者個體難以評估腫瘤對治療的反應，預測性的生物標志物就顯得尤其重要。

    曲妥珠單抗輔助治療研究的回顧性分析，都未能顯示某一生物標志物可確定不同獲益的患者亞群。即便HER2作用也很模糊。

    該研究的8基因分類法衍生自高質量的隨機試驗數據，可在***的病例集中甄別出曲妥珠單抗不同獲益的亞群，鑒別效能較強。但在考慮臨床應用前應在另外***的試驗中驗證此方法，并最好用替代的截斷點作敏感性分析。

    NSABPB-31研究有5%的腫瘤為HER2陰性，但仍有曲妥珠單抗獲益。該研究顯示相當部分HER2（ERBB2）低表達、ER（ESR1）中或高水平表達的腫瘤可從曲妥珠單抗治療中獲益，而HER2中水平ER高水平表達的腫瘤不能獲益，HER2高表達ER低或不表達者獲益最大。這提示HER2、ER與曲妥珠單抗敏感性間存在復雜的關系。有證據顯示ER信號可活化HER2下游的信號通路，并驅動一些抗凋亡蛋白的表達，介導曲妥珠單抗的耐藥。

    開發(fā)曲妥珠單抗治療獲益的標志物，其挑戰(zhàn)性部分在于曲妥珠單抗的作用機制是多方面的（如抑制HER2信號、抑制HER2胞外域脫落、抗體依賴細胞毒性的活化、增強化療作用），其臨床療效的重要機制還不太清楚。

    HER2低表達的腫瘤是否可從曲妥珠單抗中獲益？目前正在進行的大型隨機研究NSABPB-47將成為是否將曲妥珠單抗應用于HER2陰性乳腺癌的關鍵性檢驗。

    在新的試驗證據出來之前，現階段臨床醫(yī)生應依賴已確定的HER2表達標志物[免疫組化（IHC）+++或熒光原位雜交（FISH）比≥2]來選擇抗HER2治療的患者。

    國內專家點評

    江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科周橙、殷詠梅：

    曲妥珠單抗作為靶向治療藥物廣泛用于HER2陽性乳腺癌，已成為臨床共識。然而，回顧性分析表明NSABPB-31和NCCTGN9831試驗分別有5%（174例）和10%（103例）的HER2陰性患者，也能與陽性的患者一樣從曲妥珠單抗中獲益，相反有些HER2陽性的患者反而不能獲益。此外，在曲妥珠單抗治療耐藥后繼續(xù)使用，有的患者仍然可以持續(xù)獲益。這引發(fā)我們的思考：HER2陽性并不是抗HER2治療獲益的唯一條件。

    有報道ER可以介導曲妥珠單抗原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，因此，其臨床獲益可能受到諸如ER等其他因素的影響。

    為揭示ER及HER2表達水平與曲妥珠單抗獲益情況之間的關系，該研究將NSABPB-31試驗入組的1579名早期乳腺癌患者隨機分配至探索組和驗證組。對探索組患者的腫瘤組織蠟塊進行mRNA檢測，以該組患者與ER和HER2相關的8個基因表達水平及曲妥珠單抗獲益的情況建立了三維預測模型。

    其后，研究者按此模型將驗證組患者分為了對曲妥珠單抗無獲益、中度獲益及顯著獲益三組，進一步對其腫瘤組織蠟塊進行相同的基因測定后發(fā)現，第一組為從曲妥珠單抗治療中幾乎無獲益的患者，約占10%,其ER高表達、HER2則為中等水平表達；第二組為中度獲益的患者，約占45%,其ER有中等水平表達、HER2無表達；其余約45%的患者為第三組，有顯著獲益，其ER少或無表達、HER2高表達。這些數據再一次說明了HER2陽性不是曲妥珠單抗等抗HER2治療獲益的必要條件，同時，進一步證明ER高表達是不利于曲妥珠單抗獲益的。

    這個模型十分直觀和實用，為我們判斷乳腺癌患者是否可從接受曲妥珠單抗治療中獲益提供了新思路，但該模型的精準性有待進一步驗證。另一方面，我們可以看到，曲妥珠單抗的靶向作用通路仍有許多未知的領域，近來一個研究報道表明，免疫調節(jié)因子也可用于預測HER2陽性患者接受抗HER2輔助治療的預后，這可能是除ER外又一類影響抗HER2藥物作用機制的因素，因此在此領域需要我們進一步探索。