無(wú)論男女，無(wú)論中美，肺癌都是癌癥中當(dāng)仁不讓的第一***。收到的讀者來(lái)信一半左右都是咨詢肺癌，因此從這期開(kāi)始，菠蘿會(huì)和幾位專注肺癌藥物開(kāi)發(fā)的科學(xué)家一起，連續(xù)寫(xiě)四篇針對(duì)肺癌的文章：

    1:吸煙和不吸煙肺癌一樣么？

    2:肺癌查出EGFR突變后怎么辦？

    3:肺癌查出ALK突變后怎么辦？

    4:免疫療法，吸煙肺癌患者的救命丸

    我們會(huì)著重介紹針對(duì)肺癌科研最新進(jìn)展，新一代靶向治療藥物，靶向藥物出現(xiàn)抗性后一些治療選擇，以及肺癌中的免疫治療進(jìn)展。我還要特別感謝兩位“科學(xué)藝術(shù)家”,engrafico繪制菠蘿娃插畫(huà)，bitcyte提供蛋白和藥物的3D圖片。

    吸煙有害健康，主要是因?yàn)槲鼰煏?huì)大大增加得肺癌的概率，這點(diǎn)毋庸置疑。90%的肺癌患者都是吸煙者，男性吸煙患肺癌的幾率是不吸煙者的23倍，女性是13倍。為了爽，吸煙者也是蠻拼的。

    二手煙也會(huì)大量增加肺癌幾率，所以菠蘿強(qiáng)烈支持公共場(chǎng)所禁煙。是否應(yīng)該禁煙，不是科學(xué)問(wèn)題，歸根到底，都是錢的問(wèn)題。每年煙草公司給**送上大量利稅，而**從其中分出一部分來(lái)支持公共健康事業(yè)，大家各取所需。我一直覺(jué)得**拿從煙草公司征收的稅來(lái)支持癌癥研究和癌癥治療，是世界上最好笑，也是最無(wú)奈的事情之一。

    吸煙有害，但是顯然吸煙和肺癌并不能劃等號(hào)： 吸煙不一定得肺癌，不吸煙也可能會(huì)得肺癌。癌癥是多個(gè)因素綜合作用的結(jié)果，有內(nèi)因，有外因，還有運(yùn)氣，吸煙只是其中的一個(gè)重要因素。小時(shí)候爸媽拼命控制我看電視的時(shí)間，結(jié)果我還是小學(xué)5年級(jí)就帶上了眼鏡，而隔壁的那個(gè)天天抱著電視打游戲的家伙眼睛卻一直都是2.0,有時(shí)候生活真的很無(wú)奈。

    吸煙，不吸煙都有可能得肺癌，那么兩個(gè)科學(xué)問(wèn)題來(lái)了：

    1:吸煙，不吸煙，得的癌癥一樣么？

    2:吸煙，不吸煙，病人治療方式和治療效果一樣么？

    先回答第一個(gè)問(wèn)題，答案是：不一樣。雖然表面看起來(lái)相似，吸煙者的肺癌和不吸煙者的肺癌在基因水平有巨大差異。

    這種差異至少表現(xiàn)在兩個(gè)方面：

    第一、吸煙者的肺癌基因紊亂程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)不吸煙者

    單純從表面或者顯微鏡下來(lái)看，吸煙或者不吸煙者的肺癌樣品看起來(lái)可能都差不多，都是一堆不受控制的細(xì)胞在錯(cuò)誤的時(shí)間，錯(cuò)誤的地點(diǎn)生長(zhǎng)。但是最近幾年基因測(cè)序的進(jìn)步，讓我們第一次能在微觀分子水平對(duì)個(gè)體癌癥進(jìn)行分析，第一次真正地了解每一個(gè)癌癥本質(zhì)的不同。

    我們現(xiàn)在都知道癌癥是基因突變的產(chǎn)物，每個(gè)癌細(xì)胞都有著多個(gè)基因突變，但是以前從未有人知道吸煙和基因突變到底有沒(méi)有什么關(guān)聯(lián)。最近的一篇研究論文第一次系統(tǒng)性得對(duì)比了吸煙和不吸煙肺癌的DNA,發(fā)現(xiàn)了令人震驚的結(jié)論：雖然癌癥表面看起來(lái)相似，但吸煙者肺癌中基因突變的數(shù)目是不吸煙者中的10倍還多！不吸煙或偶爾吸煙者的肺癌基因平均突變數(shù)是18,最多的一個(gè)也僅是22個(gè)，而長(zhǎng)期吸煙者的平均基因突變數(shù)是209,最多的一個(gè)吸煙病人高達(dá)1363! （1）

    正常細(xì)胞基因組像是約會(huì)前剛理發(fā)后男生的頭發(fā)，整齊有序；不抽煙病人的肺癌細(xì)胞基因像打完球的男生頭發(fā)，凌亂松散；抽煙病人的肺癌細(xì)胞就像是被雷劈過(guò)的女生頭發(fā)，不忍直視。

    吸煙者肺癌之所以突變多，有兩個(gè)主要原因，第一，煙霧中含有超過(guò)50種強(qiáng)致癌物質(zhì)。所謂的強(qiáng)致癌物，就是能誘導(dǎo)基因突變的化合物，因此吸煙者癌癥突變多一點(diǎn)都不奇怪。第二，煙霧對(duì)肺部的損傷很大，會(huì)導(dǎo)致組織壞死，人體本身的能力會(huì)努力去修復(fù)這樣的組織，主要辦法就是誘導(dǎo)干細(xì)胞生長(zhǎng)分裂，來(lái)產(chǎn)生新細(xì)胞來(lái)彌補(bǔ)壞死組織，長(zhǎng)期吸煙就會(huì)產(chǎn)生反復(fù)的“破壞-修復(fù)-破壞-修復(fù)”.如同我以前文章（參見(jiàn)菠蘿《和癌癥做斗爭(zhēng)》系列之“什么導(dǎo)致了癌癥？”,關(guān)注“奴隸社會(huì)”并發(fā)送“癌癥”獲?。┨岬?，任何一次干細(xì)胞的生長(zhǎng)分裂都有產(chǎn)生突變的可能性，因此這種長(zhǎng)期的破壞-修復(fù)循環(huán)也會(huì)積累大量的基因突變。慢性乙肝病毒導(dǎo)致肝癌也是類似的原因。

    中國(guó)越發(fā)嚴(yán)重的霧霾是否導(dǎo)致癌癥還在爭(zhēng)議，但在我看來(lái)，即使霧霾中不含任何的強(qiáng)致癌物，僅僅憑借對(duì)肺組織的慢性損傷，**和吸煙類似的“破壞-修復(fù)”循環(huán)，一定會(huì)積累基因突變，長(zhǎng)期以往，促進(jìn)肺癌的產(chǎn)生只是時(shí)間問(wèn)題。

    我們?yōu)槭裁搓P(guān)心基因突變的數(shù)目？

    因?yàn)榘┌Y基因突變?cè)蕉?，?duì)藥物產(chǎn)生抗藥性的能力越強(qiáng)！

    癌癥細(xì)胞對(duì)藥物的抗藥性和細(xì)菌對(duì)抗生素的抗藥性類似，都是細(xì)胞進(jìn)化出了新的功能，來(lái)規(guī)避藥物對(duì)它的攻擊。正常細(xì)胞要進(jìn)化出新的功能是非常困難的，因?yàn)榧?xì)胞就像一臺(tái)機(jī)密的儀器，添加或改變?nèi)魏蔚牟考?，都需要同時(shí)改變很多的東西，很多時(shí)候是不可能的。就像你非要給蘋(píng)果6手機(jī)加上一個(gè)打火機(jī)的功能，非常困難。突變少的癌細(xì)胞就像山寨蘋(píng)果手機(jī)，很多零件都換過(guò)，看起來(lái)比較難看，但是要給它加上打火機(jī)功能也不容易。抽煙造成的肺癌細(xì)胞根本就是一堆亂七八糟堆起來(lái)的零件，異常難看，但也非常靈活，別說(shuō)加上打火功能，一不小心變成微波爐都有可能。

    正因?yàn)榉伟┎∪?0%都是吸煙者，他們的癌細(xì)胞突變多，善于進(jìn)化躲避藥物，因此絕大多數(shù)肺癌靠藥物極難根治，不論是化療還是靶向治療，復(fù)發(fā)率都非常高。

    第二、吸煙和不吸煙者肺癌的基因突變種類不同

    兩種肺癌不僅是突變的數(shù)目不同，更重要的是突變的種類也不同。對(duì)于每個(gè)癌癥，雖然都有十幾到幾千個(gè)突變，但是其中通常都有一個(gè)主要的突變，對(duì)癌癥生長(zhǎng)起到至關(guān)重要的作用，學(xué)術(shù)上我們叫這類重要突變“驅(qū)動(dòng)突變”或“司機(jī)突變”（Driver Mutation），因?yàn)樗鼈兛刂屏税┌Y的發(fā)展和走向。肺癌中最重要的“驅(qū)動(dòng)突變”基因只有3個(gè)：KRAS,EGFR和ALK,吸煙者肺癌中主要是KRAS突變，而不吸煙者肺癌則主要是EGFR和ALK突變。

    為啥關(guān)心突變是哪種？

    因?yàn)獒槍?duì)EGFR和ALK突變，近幾年開(kāi)發(fā)出了多個(gè)療效非常不錯(cuò)的新型靶向藥物治療，而KRAS突變目前沒(méi)有特效藥。這類靶向藥物在病人身上效果比化療好，更重要的是沒(méi)有普通化療那種骨髓抑制等嚴(yán)重毒副作用，因此使用靶向藥物的EGFR和ALK突變肺癌病人生活質(zhì)量和存活率遠(yuǎn)超KRAS突變的肺癌病人。更多的細(xì)節(jié)菠蘿會(huì)在后面兩期寫(xiě)。

    （圖）：3D分子圖片顯示肺癌中突變的EGFR癌蛋白（灰色），和靶向藥物易瑞沙（紅色）。靶向藥物就像鑰匙一樣，精確地鎖住癌蛋白上的活性中心，從而抑制癌變蛋白，殺死癌細(xì)胞（感謝作者bitcyte）。

    不吸煙肺癌病人固然不幸，但有超過(guò)50%都含有EGFR或ALK突變，有多種新型靶向藥的幫助，加之這些病人癌癥的突變數(shù)目比較少，產(chǎn)生抗藥性比較慢，綜合這兩點(diǎn)，目前EGFR和ALK突變的不吸煙肺癌病人是肺癌病人最有希望和癌癥長(zhǎng)期共存，把癌癥變?yōu)槁约膊〉娜巳?。（生物谷Bioon.com）

    文末總結(jié)：

    1:為了不得肺癌，請(qǐng)不要吸煙！

    2:為了得了肺癌比較好治，請(qǐng)不要吸煙！

    參考文獻(xiàn)：

    1:U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking: A Report of the U.S. Surgeon General, 2004.

    2: Govindan R, Ding L,et al.,Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers.Cell. 2012 Sep 14;150（6） :1121-34