紐約（路透健康）——研究者們報(bào)道，拓?fù)洚悩?gòu)酶II （TopoII）抑制劑依托泊苷+ EZH2酶抑制劑聯(lián)合治療某些特殊類型的表觀遺傳突變的肺部腫瘤有效。

    該發(fā)現(xiàn)提示EZH2抑制劑+TopoII抑制劑可以作為BRG1突變的肺癌患者的一線治療選擇。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和波士頓兒童醫(yī)院的Carla F. Kim醫(yī)生通過(guò)電子郵件告訴路透健康。BRG1突變的肺癌患者目前沒(méi)有靶向治療方法。對(duì)于臨床前期試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中的進(jìn)展我們非常興奮。

    EZH2是一種在原始非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中與TopoII共同表達(dá)的甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。

    Kim醫(yī)生的團(tuán)隊(duì)在26個(gè)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中研究了EZH2抑制劑+依托泊苷聯(lián)合治療的效果。這些細(xì)胞系中的14個(gè)對(duì)依托泊苷+ EZH2抑制劑聯(lián)合治療比依托泊苷單藥治療更加敏感，然而另外12個(gè)細(xì)胞系對(duì)依托泊苷+ EZH2抑制劑聯(lián)合治療的敏感性不如依托泊苷單藥治療。

    14個(gè)對(duì)治療敏感的細(xì)胞系中只有2個(gè)細(xì)胞系BRG1基因存在未激活的突變或EGFR基因存在激活的突變，然而12個(gè)受保護(hù)的細(xì)胞系中只有2個(gè)細(xì)胞系中這兩個(gè)基因?yàn)橐吧汀?br />
    對(duì)EZH2抑制劑治療敏感的BRG1基因突變的腫瘤中的細(xì)胞處于S期的比例增加、細(xì)胞分裂后期橋接、細(xì)胞凋亡和對(duì)依托泊苷的敏感性也增加了。然而EGFR和BRG1野生型的腫瘤會(huì)上調(diào)BRG1對(duì)EZH2抑制劑治療的敏感性，最終對(duì)依托泊苷產(chǎn)生更嚴(yán)重的抵抗。

    1月28日自然雜志中的報(bào)道顯示，因?yàn)镋GFR和BRG1之間的基因?qū)棺饔茫珽GFR突變的腫瘤貌似對(duì)EZH2和TopoII雙重抑制劑治療敏感。

    最令我們感到奇怪的是，依托泊苷+EZH2抑制劑聯(lián)合治療只對(duì)兩種特殊亞型的肺癌患者有益，即那些腫瘤中存在EGFR或BRG1突變的患者。Kim醫(yī)生說(shuō)，同樣令我們感到驚奇的是，這兩種藥物的聯(lián)合使用會(huì)降低其他亞型的肺癌對(duì)依托泊苷治療的敏感性。

    表觀遺傳治療聯(lián)合目前的標(biāo)準(zhǔn)化療方案可以增加療效。她解釋道，然而，像大多數(shù)藥物一樣，表觀遺傳治療對(duì)特殊基因型的肺癌治療效果最好。因此，要在基因型對(duì)照的試驗(yàn)中測(cè)試這些新藥以及它們與目前的化療藥物的相互作用。

    事實(shí)上，我們發(fā)現(xiàn)了在BRG1/EGFR野生型的腫瘤中，EZH2抑制劑和TopoII抑制劑之間存在拮抗作用。這提示，如果患者沒(méi)有選擇正確的治療，聯(lián)合治療比單純的標(biāo)準(zhǔn)治療效果還要差。Kim醫(yī)生說(shuō)。

    許多公司已經(jīng)在研制EZH2抑制劑，有些已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。Kim醫(yī)生說(shuō)。如果這些試驗(yàn)未能顯示出益處，那可能是因?yàn)槟[瘤的基因型不是治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)。即使是在表觀遺傳治療時(shí)，也要考慮到患者的肺腫瘤的基因型。

    紐約Buffalo羅斯維爾帕克癌癥研究所的Leigh Ellis醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，在治療前列腺癌時(shí)，EZH2抑制劑和依托泊苷聯(lián)合治療的效果與之相似。他通過(guò)電子郵件告訴路透健康。在多種癌癥類型中，TopoIIa和EZH2都呈正相關(guān)。因此，我們的發(fā)現(xiàn)有可能會(huì)影響治療策略，也可能對(duì)全球侵襲性癌癥的進(jìn)展的理解產(chǎn)生影響。

    受TopoIIa和EZH2支配的下游遺傳程序可能會(huì)成為生物標(biāo)志物，從而能夠早期發(fā)現(xiàn)侵襲性/致命性的前列腺癌表型。Ellis醫(yī)生說(shuō)。此外，通過(guò)對(duì)這些基因網(wǎng)絡(luò)的理解，我們可能會(huì)測(cè)試出更加有效的靶向治療方案，從而能夠成功的治療侵襲性/致命性的前列腺癌表型。

    教堂山北卡羅來(lái)納大學(xué)的Andrew Wang醫(yī)生是一位放射腫瘤學(xué)家，他的研究集中在通過(guò)給藥來(lái)增加化療的敏感性上。他通過(guò)電子郵件告訴路透健康。這一研究強(qiáng)調(diào)了基因和非基因的治療方法（例如表觀遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)）對(duì)癌癥治療的重要性。我們可以利用腫瘤產(chǎn)生的突變來(lái)研制出藥物來(lái)提高癌癥的治療效果。

    癌癥突變的研究數(shù)具有很多。Wang醫(yī)生指出。然而，除了幾個(gè)成功的研究以外，大多數(shù)新突變都不是藥物能夠治療的，患者腫瘤的測(cè)序的益處并不是非常確切。如果這一研究方法可以擴(kuò)展，那么基因組的數(shù)據(jù)就會(huì)變的更加重要。